- •Тема 9.2. Переваривание белков в желудке и кишечнике, всасывание аминокислот
- •Тема 9.3. Трансаминирование и дезаминирование аминокислот
- •Тема 9.4. Обмен аммиака: источники, превращение в тканях
- •Тема 9.5. Орнитиновый цикл и его биологическая роль
- •Тема 9.6. Гипераммониемия и ее причины
- •Тема 9.8. Биосинтез заменимых аминокислот
- •Тема 9.10. Обмен метионина. Реакции трансметилирования
- •Тема 9.11. Обмен фенилаланина, тирозина и гистидина в разных тканях
- •Тема 9.12. Заболевания, связанные с нарушением обмена фенилаланина и тирозина
- •Тема 9.13. Биогенные амины: синтез, инактивация, биологическая роль
- •1. Образование и роль соляной кислоты
- •2.Механизм активации пепсина
- •3.Возрастные особенности переваривания белков в желудке
- •4. Нарушения переваривания белков в желудке
- •1. Активация панкреатических ферментов
- •2. Специфичность действия протеаз
- •Тема 12.2. Обезвреживание продуктов катаболизма аминокислот в кишечнике
- •8.1. Распад белков и аминокислот
- •1. Особенности обмена метионина
- •1. Метаболизм феиилаланина
- •2. Особенности обмена тирозина в разных тканях
1. Метаболизм феиилаланина
Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям:
включается в белки;
превращается в тирозин.
Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает.
Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования (рис. 9-29), в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксиге-назой - фенилаланингидр(жсилазой, кофермен-том которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H+.
2. Особенности обмена тирозина в разных тканях
Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и ка-таболизируется до СО2 и Н2О.
Катаболизм тирозина в печени
В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата (см. схему А на с. 507):
Трансаминирование тирозина с ос-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфе-раза (кофермент ПФ) - индуцируемый фермент печени млекопитающих. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.
В реакции окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту происходит декарбоксилирование, гидроксилирование ароматического кольца и миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин С и Fe2+.
Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца. Эта реакция катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты, в качестве кофермента содержащей Fe2+.
Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О2 и кофермент-донор водорода (чаще - Н4БП). Для катализа оксигеназам не-
505
Рис. 9-28. Пути превращения фенилаланина и тирозина в разных тканях. Н4БП - тетрагидробиоптерин; Н2БП - дигидробиоптерин; ПФ - пиридоксальфосфат; SAM - S-аденозилметионин.
обходимы кофакторы - Fe2+ или гем (для некоторых - Сu+), а для многих ещё и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы:
Монооксигеназы - один атом О2 присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О;
Диоксигеназы - оба атома О2 используют для образования продукта реакции.
Почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, подклассом ферментов, открытым японским биохимиком Осами Хайяши.
В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат.
Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацетоацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата.
Рис. 9-29. Реакции гидроксилирования фенилаланина (1) и регенерации Н4БП (2).
Схема А
507
Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии.
Превращение тирозина в меланоцитах
В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа: эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) - нерастворимые высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся они, в основном, в составе волос. Меланины присутствуют в сетчатке глаз. Цвет кожи зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов меланинов.
Синтез меланинов - сложный, многоступенчатый, разветвлённый процесс. Краткая схема синтеза представлена на рис. 9-28.
Первую реакцию - превращение тирозина в ДОФА - катализирует тирозиназа, использующая в качестве кофактора ионы Сu+ (см. схему А на с. 509).
Превращение тирозина в щитовидной железе
В щитовидной железе синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тет-райодтиронин) и трийодтиронин. Эти гормоны представляют собой йодированные остатки тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную мембрану (см. раздел 11).
Превращения тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов)
В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина) (см. схему Б на с. 509).
При образовании катехоламинов, которое происходит в нервной ткани и надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит диоксифенилаланин (ДОФА) . Однако гидроксилирование тирозина в клетках различных типов катализируется различными ферментами:
Тирозиназа в меланоцитах является Сu+-зависимым ферментом (см. выше).
Тирозингидроксилаза (1) в надпочечниках и ка-техоламинергических нейронах не нуждается в ионах меди. Это - Fе2+-зависимый фермент, аналогично фенилаланингидроксилазе в качестве кофермента использующий Н4БП.
Физиологическая роль тирозингидроксилазы чрезвычайно велика, так как этот фермент является регуляторным и определяет скорость синтеза катехоламинов.
Активность тирозингидроксилазы значительно изменяется в результате:
Аллостерической регуляции (ингибитор - норадреналин);
Фосфорилирования/дефосфорилирования: в результате фосфорилирования с участием протеинкиназы А снижаются Кm для кофермента Н4БП и сродство фермента к норадреналину, в результате чего происходит активация тирозингидроксилазы.
Количество фермента регулируется на уровне транскрипции.
ДОФА-декарбоксилаза (2) (кофермент - ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (3) (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Сu+, витамин С и тетрагидробиоптерин.
В мозговом веществе надпочечников фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (4) катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метальной группы служит &АМ.
Дофамин и норадреналин служат медиаторами в синаптической передаче нервных импульсов,
508
Схема А
Схема Б
а адреналин - гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен. Одна из функций катехоламинов - регуляция деятельности ССС (см. раздел 11).