Начальная доза 400 мг

Гранулоциты < 1000 мм³

Тромбоциты < 50 х 10⁹/л

Отмена Гливека

Гранулоциты > 1000 мм³

Тромбоциты > 75 х 10⁹/л

Возобновить прием Гливека

Доза 400 мг, если длительность Доза 300 мг, если длительность

Перерыва менее 2 недель Перерыва более 2 недель

Рис. 3. Схема модификации доз Гливека в зависимости от степени цитопении при лечении больных в хронической фазе ХМЛ.

Дальнейшее уменьшение дозы нецелесообразно, так как не удается достичь терапевтической концентрации Гливека в крови. Поэтому при повторных эпизодах цитопений делают перерывы в терапии, а при восстановлении гематологических показателей возобновляют прием Гливека в дозе 400 мг в сутки. Повышение дозы Гливека до 600 мг в сутки проводится пациентам с недостаточной клинико-гематологической эффективностью (отсутствие полной гематологической ремиссии через 3 месяца лечения, развитие клинико-гематологического рецидива после достижения ремиссии) или отсутствием цитогенетического ответа через 6 – 12 месяцев терапии.

В фазе акселерации и терминальной фазе нейтропения 3-4 степени и тромбоцитопения встречаются чаще, чем в хронической стадии. Это обусловлено как более глубоким поражением гемопоэза в этой фазе заболевания, так и терапевтическим подходом, предполагающим более активное воздействие на кроветворение. Развитие цитопении моет возникнуть в любые сроки, однако чаще на 2-4 неделе от начала терапии. Схема модификации доз Гливека в зависимости от степени цитопении при лечении больных в фазе акселерации и терминальной фазе ХМЛ представлена на рисунке 4.

Повышение дозы Гливека до 800 мг в сутки (2 приема по 400 мг) проводится пациентам с недостаточной клинико-гематологической эффективностью (отсутствие полной гематологической ремиссии через 3 месяца лечения, развитие клинико-гематологического рецидива после достижения ремиссии) или отсутствием цитогенетического ответа через 6 – 12 месяцев терапии.

Начальная доза 600 мг

Гранулоциты < 500 мм³

Тромбоциты < 10 х 10⁹/л

Исследование костного мозга через 28 дней (стернальная пункция)

Уточнение взаимосвязи цитопении с лейкозом

Бластные клетки 5-10% Бластные клетки 5-10%

Гипоклеточный костный мозг Гиперклеточный костный мозг

Уменьшение дозы Гливека Продолжение приема Гливека

до 400 мг в сутки по 600 мг в сутки

Цитопения сохраняется более 2 недель

Уменьшение дозы Гливека

до 300 мг в сутки

Цитопения сохраняется более 4 недель

и по данным миелограммы не связана с

прогрессированием ХМЛ

Прерывание приема Гливека

до восстановления показателей

Гранулоциты > 1000 мм³

Тромбоциты > 20 х 10⁹/л

Возобновление приема Гливека

по 300 мг в сутки

Рис.4. Схема модификации доз Гливека в зависимости от степени цитопении при лечении больных в фазе акселерации и терминальной фазе ХМЛ.

Негематологические побочные эффекты. Проявления негематологической токсичности в большинстве случаев выражены умеренно (1-2 степени). Наиболее часто отмечаются тошнота, отеки и диарея, кожные высыпания, судороги мышц, головокружение. Тяжелые токсические осложнения 3-4 степени встречаются редко (1%) и преимущественно встречаются у больных в терминальной стадии заболевания. При развитии побочных негематологических осложнений 1 степени проводят симптоматическую терапию, 2 степени – отменяют Гливек до их купирования, далее возобновляют прием Гливека в прежней дозе, если длительность менее 2 недель и в дозе 300 мг в хронической фазе и 400 мг в фазе акселерации, если длительность побочных эффектов составила более 2 недель. При токсичности 3-4 степени – отменяют Гливек до уменьшения выраженности побочных эффектов до 1 степени или их купирования, а далее возобновляют в сниженной дозе (соответственно стадии заболевания).

Биодоступность, метаболизм и взаимодействие Гливека с другими препаратами. При приеме внутрь Гливек быстро всасывается, биодоступность составляет 97%. Максимум концентрации в плазме наблюдается через 1-2 часа после приема. Время полувыведения Гливека 18-22 часа, что позволяет его принимать 1 раз в сутки. До 96% препарата связывается с белками плазмы. Более 80% Гливека и его метаболитов выводится через 7 дней после приема однократной дозы, главным образом через кишечник (68%), около 13% выводится почками. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р450. Заболевания печени, приводящие к нарушению ее функции, одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, могут приводить к изменению его концентрации, что следует учитывать в клинической практике (табл.3)

Таблица 3

Список препаратов, изменяющих концентрацию Гливека в плазме

Стимуляторы CYP3A4/5, препараты, снижающие концентрацию Гливека в плазме	Ингибиторы CYP3A4/5, препараты, повышающие концентрацию Гливека в плазме
Глюкокортикоиды Гризеофульвин Дексаметазон Дифенин Карбамазепин Оксарбазепин Прогестерон Рифабутин Рифампицин Сульфадимизин Сульфапиразон Троглитазон Фенилбутазон Фенобарбитал Этосуксимид	Амиодарон Анастрозол Азитромицин Циметидин Кларитромицин Клотримазол Циклоспорин Даназол Дилтиазем Диритромицин Дисульфирам Эритромицин Этинил (эстрадиол) Флюокситин Флювоксамин Гестоден Грейпфрутовый сок	Изониазид Интраконазол Кетоконазол Метронидазол Мибефрадил Миконазол (средний) Норфлоксацин Омепразол (слабый) Оксиконазол Пароксетин (слабый) Квинидин Квинин Сертиндол Сертралин Верапамил Зафирлукаст

Лечение в терминальной стадии ХМЛ остает­ся практически нерешенной проблемой. При лимфобластном варианте бластного криза иногда удается быстро получить эффект при назначении сочетания антрациклинов (рубомицин по 45—60 мг/м² или идарубицин, или митоксантрон по 12 мг/м² в сутки 3 дня подряд), циклофосфана (1000 мг в 1-й день при лейкоцитозе, превыша­ющем 50,0∙10⁹/л), L-аспарагиназы по 10 000 ЕД в день, винкристина и преднизолона. При последующей консолидации по схемам консолидации острого лимфобластного лейкоза в отдельных наблюдениях ремиссия продолжалась до года. Следует иметь в виду, что при лимфобластном варианте бластного криза, так же как при остром лимфобластном лейкозе, нередко развивается нейролейкемия, поэтому необходима ее профилактика.

Терапия других вариантов бластного криза является еще более трудной задачей. Лечение сочетанием антрациклинов с цитозин-арабинозидом (схема 7+3) или антрациклинов, Ага-С и вепезида (7+3+вепезид по 75—100 мг/м² в сутки в течение 7 дней) иногда дает эффект, который, однако, даже при последующей консолидации полученной ремиссии, как правило, не продолжа­ется более 3—6 мес.

В терминальной стадии ХМЛ с экстрамедуллярными проявлениями лечение должно быть таким же, как лечение бластного криза, даже в от­сутствие увеличения количества бластов в кост­ном мозге.

В последние годы изучена эффективность це­лого ряда новых лекарственных препаратов в терапии ХМЛ: гомохаррингтонина, азидотимидина, децитабина, топотекана, полностью трансретиноевой кислоты (а11-trans retinoic acid-, ATRA), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и других.

Гомохаррингтонин — синтетический аналог китайского растительного алкалоида — испытан в комбинации с Ага-С в позднем периоде хрони­ческой стадии ХМЛ у больных, резистентных к IFN-. Отмечен высокий процент как полных гематологических ремиссий, так и большого цитогенетического ответа, хотя не ясно, будет ли полученный эффект длительным.

Децитабин—ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах, процесса, постоянно наблюда­емого при прогрессировании опухолей и обнару­женного у 50 % больных в хронической стадии и у 100 % в периоде бластного криза ХМЛ. Использование децитабина позволило получить полную гематологическую ремиссию у 30 % больных в стадии акселерации и у 10 % в терми­нальной стадии, но лечение сопровождалось мно­гочисленными побочными явлениями, в том чис­ле частыми инфекционными осложнениями в период глубокой миелосупрессии.

Топотекан — ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК. Не­давно у нескольких больных в стадии акселера­ции и бластного криза ХМЛ была показана высокая эффективность сочетания топотекана, Ага-С и циклофосфана.

Несмотря на успехи, достигнутые в терапии ХМЛ в течение последнего десятилетия, един­ственным методом, позволяющим добиться изле­чения заболевания, остается трансплантация ко­стного мозга.

Поскольку лишь около 25 % больных ХМЛ имеют HLA-совместимых родственников, возника­ет вопрос о возможности трансплантации от не полностью совместимого родственного или от неродственного донора. Накопленный опыт пока­зывает, что результаты зависят от степени HLA-совместимости донора и больного. Среди причин смерти при неродственной транспланта­ции, помимо болезни «трансплантат против хозя­ина», инфекций и несостоятельности транспланта­та, имеются и вторые опухоли, преимущественно лимфомы, возникновение которых обусловлено скорее всего необходимостью длительного назна­чения иммуносупрессивных препаратов.

Наличие HLA-совместимого родственного или неродственного донора не более чем у 30—35 % больных ХМЛ, нередко тяжелое течение болезни «трансплантат против хозяина», частые и тяже­лые инфекционные осложнения, являющиеся при­чиной высокой летальности, особенно у пациен­тов старше 50 лет, побудили обратиться к воз­можности аутологичной трансплантации..

По данным Европейского регистра по транс­плантации костного мозга, почти у половины боль­ных, которым аутотрансплантация произведена в хронической стадии болезни, после трансплантации зарегистрирован большой цитогенетический ответ, а почти у 1/3 — полная цитогенетическая ремиссия продолжительностью от 6 до 36 мес. Трехлетняя выживаемость составила 81 %.

В настоящее время наиболее распространенным методом аутотрансплантации является трансплан­тация костного мозга и стволовых клеток перифе­рической крови, полученных в периоде восстанов­ления после высокодозной терапии.

В июне 1997 г. состоялось совещание группы специалистов из ведущих клинических центров Европы и США, на котором была сформулиро­вана современная тактика терапии ХМЛ. Она сводится к следующему.

Пациентам не старше 50 лет в ранней хрони­ческой стадии заболевания (в течение первого года болезни) при наличии HLA-идентичного сиблинга должна быть предложена аллогенная трансплантация костного мозга.

Если нет HLA-идентичного сиблинга или дру­гого HLA-совместимого донора, а также всем больным старше 50 лет после установления диа­гноза следует начинать лечение, включающее Гливек (или IFN-). Лечение должно начинать­ся с назначения гидроксимочевины до снижения количества лейкоцитов до 10,0—20,0∙10⁹/л. После этого назначают Гливек или IFN- до получения полной клинико-гематологической и полной цитогенетической ремиссии. Если использовался IFN-, то после двухнедельного перерыва проводят лечение комбина­цией IFN- и малых доз Ага-С.

При получении любого цитогенетического от­вета в течение 6 мес. указанного лечения и обна­ружения менее 50 % Ph-позитивных клеток через 12 мес. терапии указанное лечение следует про­должать до тех пор, пока сохраняется достигну­тый эффект. У пациентов, в костном мозге кото­рых нет Ph-позитивных клеток или их количество не превышает 25 %, следует консервировать ко­стный мозг для последующей аутотрансплантации, которая может быть произведена в стадии акселерации или бластного криза после интенсив­ной терапии.

Больным, у которых через 12 мес. лечения не получено цитогенетического ответа, больным с рецидивом после цитогенетического ответа (увели­чение количества Ph-позитивных клеток до 50 % и более) и всем больным с диагнозом, установлен­ным в поздней хронической стадии болезни, дол­жна быть предложена аллогенная трансплантация костного мозга от родственного HLA-совместимого донора.

Если родственного донора нет, молодым боль­ным может быть выполнена трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора, аутологичная трансплантация или испробованы но­вые подходы к терапии (новые лекарства или режимы терапии). Некоторые из участников со­вещания, например исследовательская группа из Германии, считают, что трансплантация от не­родственного HLA-совместимого донора и аутологичная трансплантация должны быть включе­ны в первую линию терапии ХМЛ.

Спустя 60 дней после аутологичной транс­плантации рекомендуется возобновить лечение IFN- в максимально переносимых дозах.

На основании анализа имеющихся данных был сделан вывод, что предварительное лечение интерфероном не ухудшает результатов транс­плантации. Следует подчеркнуть, что при невоз­можности трансплантации или использования новых лекарственных средств больной должен продолжать лечение с включением IFN- на про­тяжении всей хронической стадии болезни.

На сегодняшний день следует отметить, что длительная выживаемость пациентов при проведении аллогенной трансплантации костного мозга и при монотерапии Гливеком является одинаковой.