Министерство здравоохранения

И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

СОДЕРЖАНИЕ:

		Стр.
1.	Определение ХМЛ ……………………………………………………………….	4
2.	Распространенность ХМЛ ……………………………………………………….	4
3.	Этиология ХМЛ ………………………………………………………………….	4
4.	Патогенез ХМЛ ……………………………………………………………..........	4
5.	Клиническая картина ХМЛ ……………………………………………………...	6
6.	Диагностика ХМЛ …………………………………………………………..........	8
7.	Прогностические критерии ХМЛ ……………………………………………….	10
8.	Критерии эффективности терапии при ХМЛ ……………………………..........	12
9.	Лечение ХМЛ………………………………………………………………..........	12
10.	Особенности ХМЛ у детей ………………………………………………………	21
11.	Приложения ………………………………………………………………………	24
12.	Список использованной литературы …………………………………………...	28

Определение ХМЛ.Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является клональным миелопролиферативным заболеванием, затрагивающим полипотентные стволовые клетки-предшественники миелоидных, эритроидных, лимфоидных клеток и мегакариоцитов.

Распространенность ХМЛ. Хронический миелолейкоз занимает пятое место в структуре заболеваемости гемобластозами (8,9% случаев). Заболеваемость им на 100 000 населения составляет 1,0 – 1,7 случаев (15-20% от всех случаев гемобластозов взрослых) (Хохлова М.П. и соавт., 1978, Туркина А.Г. и соавт., 2005).

В детском и юношеском возрасте ХМЛ обнаруживается сравнительно редко. Среди всех детей, больных лейкозами, заболе­ваемость ХМЛ достигает 6,45% (Алексеев Н. А., Воронцов И. М., 1988), а заболеваемость детей в возрасте до 3-х лет — около 7,8% (Балакарев С. А., 1981). У взрослых ХМЛ встречается главным образом в возрасте 20—60 лет. Пик заболеваемости отмечается в 40—50-летнем возрасте. Однако в Африке А. Р. Р1етт (1988) наблюдал несколько большее число больных до 40 лет. Причем в детском возрасте ХМЛ составлял от 10% (в Нигерии) до 19% (в Судане) общего числа лейкозов. По результатам исследования М.А. Вол­ковой (1979) мужчины заболевают несколько чаще: на долю мужчин приходится 55—60% больных.

Этиология ХМЛ. Как правило, возникновение заболевания не удается связать с какими-либо внешними воздействиями, но ряд данных позволяет считать, что несомненную роль могут играть ионизирующая радиация и некоторые химические агенты. Показано увеличение, по сравнению с популяционной, частоты ХМЛ у переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки и среди больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию. Из химических веществ, с воздействием которых может быть связано развитие хронического миелолейкоза, четко доказана лишь роль бензола.

Патогенез ХМЛ. Изучение хромосомных изменений и клеточных ферментов при ХМЛ показало клоновую природу этого заболевания. Все лейкозы, в том числе ХМЛ, происходят из одной трансформи­рованной клетки. Сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что ХМЛ – это клональное заболевание, клеточный уровень поражения при котором ассоциируется с плюрипотентной стволовой клеткой. Факт моноклональной клеточной пролиферации подтверждался также резуль­татами исследования глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФД) у женщин с ХМЛ, гетерозиготных по сцепленному с Х-хромосомой гену этого энзима. В гранулоцитах, эритроцитах, тром­боцитах и В-лимфоцитах больных был обнаружен только один тип Г-6-ФД (Fialkow P. еt al., 1981; Goldman I., 1982; Tura S. еt al., 1986; Reiffers J. et al., 1990).

Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация t (9;22), которая получила название филадельфийской хромосомы (Ph+) (рис.1). В период установления диагноза Ph+хромосома выявляется в 100% клеток костного мозга больных ХМЛ. Установлено, что человеческий клеточ­ный протоонкоген с-аbl, гомолог онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (V-аbl) локализован в дистальном отделе длин­ного плеча 9 хромосомы. Этот клеточный онкоген в составе фрагмента длинного плеча 9 хромосомы перемещается на Ph-хромосому. При этом с-аbl своим проксимальным концом со­единяется с дистальным концом укороченного плеча 22 хромо­сомы, содержащим большую часть так называемого bсг-гена (breakpoint cluster region). Именно в районе этого гена происходит отрыв длинного плеча 22 хромосомы. В результате таких пере­строек происходит активация протоонкогенов, в месте поломки образуется новый, не встречающийся в норме комплексный ген bсг/аb1. Путем транскрипции этого нового гена образуется аномальная иРНК, кодирующая белок Р210, который обладает свой­ствами и активностью фермента — тирозинкиназы. (рис.2)

Активация различных участков генов ABL и BCR, возникающая в результате их слияния, обусловливает последовательную цепь событий в клетках, которые в конечном итоге ведут к уве­личению клеточной пролиферации.

Рис. 1. Результаты цитогенетического исследования больных ХМЛ t(9;22)(q34;q11).

ДНК – химерный ген bcr/c-abl
	bcr 22					c-abl 9
5'									3'
				↓
	Химерная и РНК bcr/c-abl
				↓
	Химерный белок (Р210)
	NH2						- COOH

Рис.2. Схема транскрипции и трансляции химерного гена bcr/с-аbl, ведущих к образованию химерного белка.

При ХМЛ, благодаря ускорению сигнала пролиферации, не только усиливается пролиферация, но и наруша­ется дифференцировка клеток-предшественников. Одновременно активируется локализованный в области гена BCR циклин-D-комплекс, передающий «разрешающий» сигнал, необходимый для начала перехода клетки из фазы Gl в фазу S. Наконец, клетки — носители гена BCR-ABL имеют меньшую, по сравнению с нормальными, чувствительность к факторам, вы­зывающим апоптоз, что может играть очень важную роль не только в увеличе­нии массы опухолевых клеток, но и в эволюции болезни в связи с выживанием клеток с добавочными мутациями.

В защите клеток-носителей гена BCR-ABL от апоптоза играют роль не только обнаруженная при ХМЛ активация гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, но и изменение активности липидного фермента Р13-К, имеющего большое значение в регуляции апоптоза, а также повышение уровня гена BCL-2, за­щищающего клетки от апоптоза. Кроме того, ген ABL выполняет в нормальной клетке роль, аналогичную роли гена—супрессора опухо­левого роста р53. Если в нормальной клетке происходит гиперактивация гена ABL, клеточный цикл немедленно останавливается, и это предотвращает безудержный клеточный рост. При делеции части гена ABL, как это имеет место при образовании BCR-ABL, остановки клеточного цикла не происходит, а в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что может вести к дальнейшей трансформации клет­ки.

Таким образом, биологический эффект химер­ного гена BCR-ABL сводится к следующим ос­новным нарушениям в жизнедеятельности клетки: 1) увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи митотического сигнала путем активации рецепторов гемопоэтических факторов роста; 2) нарушению адгезии клеток к строме; 3) ингибированию апоптоза; 4) возникновению нестабильности генома клетки в связи со сниже­нием функции гена ABL.

Клиническая картина. В развитии хроническо­го миелолейкоза различают три стадии: хрони­ческую, продвинутую(фаза акселерации), и острую, или терминальную (бластный криз).

Хроническая стадия, или фаза болезни сход­на у большинства больных и характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом с более или менее выраженным левым сдвигом в лейко­цитарной формуле (нарастание числа миелоцитов и метамиелоцитов, появление промиелоцитов, единичных бластов), склонностью к увеличению количества тромбоци­тов, гиперклеточным костным мозгом с увеличе­нием количества молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки.

На начальном этапе болезнь, как правило, протекает бессимптомно, и иногда лишь через 1—3 года появ­ляются потливость, повышенная утомляемость, тяжесть в левом подреберье, сначала лишь при физической нагрузке, позже и в покое, снижение массы тела.

Иногда больные впервые обращаются к вра­чу с жалобами на одышку и тяжесть в эпигастральной области после еды, вынуждающую их ограничивать количество принятой одномоментно пищи. В таких случаях при рентгенологичес­ком исследовании обнаруживают высокое стояние левого купола диафрагмы со сдавлением легкого и оттеснение и сдавление желудка огром­ной селезенкой. Селезенка плотная и безболезнен­ная при пальпации. Большие размеры всегда свидетельствуют о длительном недиагностирован­ном периоде заболевания.

При значительной спленомегалии у большин­ства больных рано или поздно развиваются ин­фаркты селезенки, особенно при высоком лейко­цитозе и тромбоцитозе, которые обусловливают лейкостазы и тромбозы. Иногда инфаркт селезен­ки является поводом для первичного обращения больного к врачу.

Клиническая картина инфаркта селезенки весьма характерна: острые боли в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину, повыше­ние температуры тела до 37,5—38,5° С, иногда тошнота, рвота. Пальпация селезенки в этот мо­мент резко болезненна, при выслушивании обла­сти селезенки определяется шум трения над зоной инфаркта, обусловленный периспленитом. При создании режима полного покоя, назначении антибиотиков, обезболивающих и нестероидных противовоспалительных средств через 3—5 дней острые явления стихают, однако в связи с опас­ностью разрыва селезенки в месте инфаркта рас­ширять режим следует осторожно и постепенно.

Печень при ХМЛ увеличена лишь у 20—40 % больных и почти исключительно при выражен­ной спленомегалии.

В анализе крови определяется лейкоцитоз 50-100 тыс. в 1 мкл с характерными изменениями в формуле крови: увеличение количества нейтрофилов, сдвиг формулы влево до промиелоцитов или единичных бластов, относительная лимфопения, увеличение количества базофилов и эозинофилов, часто – тромбоцитоз.

Иногда гиперлейкоцитоз с лейкостазами явля­ется причиной развития мучительного приапизма, реже — нарушения зрения или функций го­ловного мозга с головной болью, заторможенностью, нарушением ориентации в окружающем. Гипервязкость крови, обусловленная большим количеством циркулирующих лейкоци­тов и тромбоцитов, может приводить к развитию веноокклюзионного поражения печени.

Переход в фазу акселерации характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и появление признаков прогрессирования лейкоза (нарастание лейкоцитоза, увеличение процента незрелых форм гранулоцитов, в том числе процента бластных клеток, повышение количества тромбоцитов или не связанная с лечением тромбоцитопения, базофилия, прогрессирующая спленомегалия, анемия, нарастание симптомов интоксикации, в том числе «лихорадки неясного генеза»). Больные с большим количеством базофилов нередко жалуются на кожный зуд, периодическое чувство жара и учащенный жидкий стул, что связано с увеличением в крови количества гистамина, продуцируемого базофилами. Увеличение дозы лечебного препарата не всегда ведет к снижению процента базофилов, что явля­ется плохим прогностическим признаком, нередко предвещающим скорое наступление терми­нальной стадии болезни. Нередко в этой стадии, особенно в ее начале, количество тромбоцитов увеличивается до 1500,0—2000,0·10⁹/л, а иногда и более значитель­но. В то же время у ряда больных, наоборот, появляется тромбоцитопения с количеством тром­боцитов менее 100,0 и даже менее 50,0·10⁹/л. В позднем периоде стадии акселерации неред­ко появляются ноющие боли в костях или суста­вах, снижение массы тела, склонность к инфекционным «простудным» заболеваниям.

До настоящего времени нет единых критериев оценки фазы акселерации. Наиболее часто используются критерии, предложенные H. Kantarjian et al. Фаза акселерации устанавливается при наличии у больного хотя бы одного из следующих признаков:

• наличие в периферической крови/костном мозге бластных клеток 10-29%;

• сумма бластов и промиелоцитов больше либо равна 30%;

• количество базофилов в крови более либо равно 20%;

• тромбоцитопения менее 100 тыс. в 1 мкл, не связанная с терапией;

• увеличение размеров селезенки в процессе терапии (более чем на 10 см);

• дополнительные хромосомные аномалии (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8 пары, изохромосома 17 и др.).

Средняя продолжительность фазы акселерации составляет 6-8 месяцев. У 20-30% больных отмечается крайне быстрое прогрессирование заболевания с развитием фазы бластного криза.

Терминальная стадия (бластный криз) хронического миелолейкоза может иметь разные клинико-гематологические характеристики. Диагноз бластного криза устанавливается при наличии в периферической крови или костном мозге бластных клеток более 30% или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки). В большинстве случаев бластные клетки в крови и костном мозге составляют 60—80—95% ядросодержащих клеток. Не менее чем у 50 % больных в этой стадии обнаруживается выраженный фиброз костного мозга.

Появля­ются резкая слабость, длительные ноющие, а иногда очень сильные боли в костях, суставах или радикулярные, периодическое повышение температуры тела, нередко до 38—39°С, часто сопровождающееся ознобом, проливной пот, снижение массы тела. Часто начинает быстро увеличиваться селезенка. Нередко в этот период в связи с быстрым нарастанием опухолевой массы разви­ваются инфаркты селезенки. Часто увеличивает­ся и печень, иногда быстро и значительно, выс­тупая из-под реберного края на 15—20 см, чего обычно не наблюдается в хрони­ческой стадии болезни. Как правило, присоединя­ются симптомы геморрагического диатеза. Состо­яние больного в большинстве случаев тяжелое.

Морфологическое, цитохимическое и иммунологическое исследования бластных клеток при бластном кризе ХМЛ показывают, что преобла­дающими по частоте являются миелобластный вариант бластного криза, на который приходит­ся около 50% всех случаев, лимфобластный (при­мерно 25%) и недифференцированный (около 25%).

У большинства больных в период бластного криза наблюдаются анемия нормохромного типа и тромбоцитопения разной глубины — от 80,0—90,0 до 5,0—10,0·10⁹/л.

У 10—15 % больных переход в терминальную стадию характеризуется появлением локальных экстрамедуллярных бластных инфильтратов с развитием так называемой миелобластомы. Наи­более частым бывает поражение периферических или медиастинальных лимфатических узлов.

У подавляющего числа больных (70-80%) в терминальной стадии ХМL цитогенетическое исследование позволяет обнаружить, помимо t (9,22) (q34; q11), добавочные хромосомные аберра­ции. Наиболее частые из них в порядке убывания частоты: трисомия хромосомы 8, вторая Ph-хромосома, перестройка хромосомы 17 с появлением вместо нормальной изохромосомы 17q, трисомия хромосомы 19. Средняя продолжительность бластного криза составляет 3 – 6 месяцев.

До последнего десятилетия, ознаменовавшего­ся новыми подходами к терапии ХМЛ, по дан­ным большинства авторов, медиана продолжи­тельности жизни при этом заболевании составля­ла 44—51 мес. Однако продолжительность жизни при ХМЛ варьирует весьма значительно — от 1—2 лет до 15—20 лет и более. При всех видах лечения 1—5 % больных живут 10 лет и более.

Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической ста­дии болезни, поскольку стадия акселерации, как правило, не превышает 1—1,5 года, а терминаль­ная стадия — нескольких месяцев.

Диагностика ХМЛ. В большинстве случаев распоз­нать или заподозрить хронический миелолейкоз нетрудно по характерным изменениям картины крови. Они выражаются в постепенно нарастаю­щем лейкоцитозе, небольшом в начале заболева­ния (10,0—15,0·10⁹/л), но по мере развития болез­ни без лечения достигающем огромных цифр (200,0—500,0—800,0·10⁹/л и более). Одновременно с нарастанием числа лейкоцитов появляются ха­рактерные изменения лейкоцитарной формулы — увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, появление незрелых гранулоцитов — миелоцитов, метамиелоцитов, при значительном лей­коцитозе — нередко промиелоцитов, а иногда и единичных бластных клеток. Характерны увели­чение числа базофилов до 5-10%, нередко с од­новременным увеличением числа эозинофилов до 5-8% («эозинофильно-базофильная ассоциа­ция», не встречающаяся при других заболева­ниях) и уменьшение числа лимфоцитов до 10—5%.

У большинства больных количество тромбоцитов увеличено до 400,0—600,0·10⁹/л, а иногда до 800,0—1000,0·10⁹/л и более. Содержание гемо­глобина и число эритроцитов могут долго оста­ваться нормальными, снижаясь только при очень высоком лейкоцитозе. У некоторых пациентов в начале заболевания наблюдается даже небольшой эритроцитоз (5,0—5,5·10⁹/л).

При исследовании костномозгового пунктата определяется увеличение числа миелокариоцитов и процента незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25:1 вместо 3-4:1. Увеличение индекса созревания нейтрофилов (промиелоциты(%) + миелоциты(%) + метамиелоциты(%) / палочкоядерные(%) + сегментоядерные нейтрофилы(%)) более 1,0, вместо 0,6-0,7. Обыч­но увеличено количество базофилов и эозинофилов, особенно у больных с высоким содержани­ем этих клеток в крови.

Из цитохимических особенностей характерно резкое снижение или полное исчезновение щелоч­ной фосфатазы в нейтрофилах крови и костного мозга.

При трепанобиопсии обнаруживаются выра­женная гиперплазия миелоидного ростка, резкое уменьшение содержания жира и у 20—30% боль­ных уже в начале заболевания та или иная сте­пень миелофиброза.

Из биохимических изменений типично увели­чение содержания витамина В₁₂ в сыворотке, которое превышает нормальное иногда в 10—15 раз и остается повышенным в период клинико-гематологической ремиссии. Другим суще­ственным изменением является увеличение содер­жания мочевой кислоты, которое повышено практически у всех нелеченных больных при вы­соком лейкоцитозе и может повышаться еще больше при цитостатической терапии. У некото­рых больных повышение уровня мочевой кисло­ты приводит к образованию уратных мочевых камней и подагрических артритов, отложению кристаллов мочевой кислоты в тканях ушных ра­ковин с образованием видимых узелков. У большинства больных значительно повы­шен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыво­ротки.

Начало заболевания в большинстве случаев почти или вовсе бессимптомно. Обычно при уже имеющихся изменениях крови селезенка не увели­чена. По мере развития болезни она прогрессив­но увеличивается, иногда достигая огромных размеров. Высота лейкоцитоза и размеры селе­зенки не всегда заметно коррелируют между со­бой: можно наблюдать больных, у которых селе­зенка занимает всю левую половину живота, спускаясь в малый таз, при лейкоцитозе 65,0—70,0·10⁹/л и больных с лейкоцитозом, достигаю­щим 400,0—500,0·10⁹/л, и селезенкой, выступаю­щей из-под реберного края всего на 4—5 см. Большие размеры селезенки особенно характерны для ХМЛ с высокой базофилией.

При выраженной спленомегалии обычно боль­ше или меньше увеличена и печень, но всегда в значительно меньшей степени, чем селезенка. Увеличение лимфатических узлов для ХМЛ не характерно.

Жалобы на слабость, чувство тяжести, а иног­да и боли в левом подреберье, потливость, иног­да субфебрильную температуру тела появляются лишь при развернутой клинической и гематоло­гической картине заболевания.

Подтверждением диагноза ХМЛ является обнару­жение в клетках крови и костного мозга характерного цитогенетического маркера — Ph-хромосомы.

Ph-транслокация при ХМЛ соотносится с молекулярной анома­лией bcr/abl. Поэтому в случае отсутствия Ph-хромосомы, исследования, проведенные на молекулярном уровне позволяют обнаружить ген bcr/abl. Таким образом, выделяют следующие критерии диагностики ХМЛ.