Лечение хмл

До начала XX в. мышьяк оставался единственным средством лечения ХМЛ.

Исторически важным событием в терапии ХМЛ ста­л синтез производного дисульфоновой кислоты — 1,4-диметансульфонилоксибутана и вне­дрение его в клиническую практику. Препа­рат известен под различными названиями: в Англии — милеран, во Франции — мизульфан, в США — бусульфан, в нашей стране — миелосан. Миелосан относится к алкилирующим препа­ратам. Цитостатическое действие препаратов этой группы основано на реакции алкилирования, т.е. на замещении атома водорода в молеку­ле белка или нуклеиновой кислоты клетки алкильным радикалом (одновалентный остаток молекулы углеводородов), отщепляемым от моле­кулы препарата. Соединение алкильной группы с молекулой нуклеиновой кислоты препятствует построению ДНК.

В случае выявления заболевания при невысоком лейкоцитозе (15,0—30,0·10⁹/л) и не увеличенной или пальпируемой лишь в подреберье селезенке доза 2 мг препарата 2—3 раза в неделю в большинстве случаев оказывается достаточной для снижения количества лейкоцитов до 8,0—10,0·10⁹/л. При первичном обращении больного с высо­ким лейкоцитозом (100,0—500,0·10⁹/л и выше), выраженных изменениях лейкоцитарной формулы, больших размерах селезенки назначают 6—8 мг препарата ежедневно. В начале лече­ния, как правило, наблюдается некоторое, а иногда значительное увеличение количества лей­коцитов, что не должно вести к увеличению дозы препарата, так как вслед за увеличением начина­ется быстрое снижение лейкоцитоза. При умень­шении количества лейкоцитов вдвое дозу миело­сана также снижают наполовину. При снижении количества лейкоцитов до 7,0—15,0—20,0·10⁹/л больного переводят на поддерживащее лечение с дозами миелосана 2 мг 1—3 раза в неделю в зависимости от количества лейкоцитов. При назначении миелосана больным с высо­ким лейкоцитозом обязательно одновременное применение аллопуринола в дозах 600—800 мг в сутки во избежание гиперурикемии и обусловлен­ного ею поражения почек. Помимо самого опасного из возможных по­следствий миелосанотерапии — развития аплазии костного мозга — наблюдаются свойственные препарату нежелательные явления. Наиболее частым осложнени­ем является аменорея у женщин и аспермия у мужчин. При длительном приеме миелосана у части больных появляется темная пигментация кожи, обусловленная отложением меланина, а иногда, помимо пигментации, развивается синдром, напо­минающий болезнь Аддисона, обусловленный фиброзом надпочечников.

Лечение миелосаном, удлиняя хроническую стадию болезни, тем не менее, не предотвращает перехода заболевания в стадию аксе­лерации и развитие бластного криза, не позволяет добиться цитогенетического ответа.

У большинства больных, длительно леченных миелосаном, описан фиброз щитовидной и поджелудочной железы, но наиболее опасным является развитие нарастаю­щего фиброза легочной ткани с развитием синд­рома, получившего в литературе название бусульфанового легкого. Также отмечается прогрессивно увеличива­ющийся фиброз костного мозга, в связи с чем, на сегодняшний день применять миелосан у больных с вновь установленным диагнозом не рекомендуется.

В 1966 г. появилось первое сообщение о при­менении при лечении ХМЛ гидроксимочевины. Эффект препарата основан на том, что гидроксимочевина является ингибитором рибонуклеотидазы — фермента, необходимого для синтеза ДНК. В то время как миелосан действует на ранние гемопоэтические предшественники, что обусловливает длительность его эффекта, гидроксимочевина влияет на более зрелые клет­ки, обеспечивая быстрое, но кратковременное снижение количества лейкоцитов. Накопленный опыт по­казал высокую эффективность гидроксимочевины в терапии ХМЛ. Одновременно с уменьшением количества лейкоцитов улучшается и при дости­жении их нормального количества нормализует­ся лейкоцитарная формула, параллельно умень­шается селезенка. Даже при назначении больших доз препарата нейтропения никогда не бывает длительной и опасной для жизни. Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг под названием Hydrea(литалир) илиGidroxyurea.

Однако, как бы рано ни начиналось лечение и как бы интенсивно оно ни проводилось, цитогенетической ремиссии, являющейся единственным шагом к возможному излечению заболевания или хотя бы к получению длительной стойкой полной ремис­сии, при лечении гидроксимочевиной, достигнуть невозможно. Лечение гидроксимочевиной позволяет удлинить хроническую фазу заболевания, но практически не влияет на продолжительность заболевания в целом. Сегодня терапию гидроксимочевиной применяют для быстрого снижения объема опухолевой массы перед применением других, более современных методов терапии.

СХЕМА ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОКСИМОЧЕВИНЫ

1. Доза гидреа определяется с учетом веса больного.

2. При лейкоцитозе > 100х109/л гидроксимочевина назначается в дозе 50 мг/кг ежедневно.

3. Поддерживающая терапия:

Количество лейкоцитов	Доза препарата
40 – 100 х 109/л	40 мг/кг ежедневно
20 – 40 х 109/л	30 мг/кг ежедневно
15 – 20 х 109/л	20 мг/кг ежедневно
5 – 15 х 109/л	10 мг/кг ежедневно
< 5 х 109/л	Отменяется

Примечание:

1. Контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) во время приема гидроксимочевины необходимо осуществлять ежедневно.

2. Прием гидроксимочевины должен быть регулярным, так как при её отмене уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается.

Новая эра в терапии хронического миелолейкоза началась в 80-х годах XX века с появлением в арсенале лечебных средств -интерферона (IFN-). IFN- является уникальным препаратом в терапии ХМЛ, так как позволяет не только получить гематологическую ремиссию, но и снизить уровень лактатдегидрогеназы и витамина В₁₂, чего никогда не удавалось добиться при лечении ХМЛ цитостатическими препаратами.

Лечение интерфероном впервые привело к получению большого числа не только клинико-гематологических, но и цитогенетических ответов.

Применение IFN- позволяет добиться полных гематологических ремиссий у 70—80% ранее не леченных больных и почти у такого же числа ранее получавших лечение цито- статическими препаратами. Большой цитогенети­ческий ответ достигается у 20—40% больных, частота полных цитогенетических ремиссий со­ставляет 13—32%.

При использовании IFN- в дозе 5 MU/м² ежедневно у подавляющего числа больных гема­тологическая ремиссия достигается в течение 3— 6 мес., а цитогенетический ответ в тех случаях, когда его удается получить, — в течение 12 мес. Лечебное действие IFN- при ХМЛ обусловлено не элиминацией Ph-позитивных клеток, а восста­новлением нормальных взаимоотношений между клетками-предшественниками и микроокружени­ем, что обеспечивает подавление роста чрезмер­но пролиферирующего клона, каковым является Ph-позитивный клон при ХМЛ. Может иметь значение и обнаруженное при воздействии IFN- увеличение активности натуральных кил­леров (NK-клеток).

Интерферон вводят подкожно или внутримы­шечно. Применение IFN- в большинстве случаев со­провождается рядом побочных явлений. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением темпе­ратуры тела, ознобом, тахикардией, общим недо­моганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром не представляет реальной опасности и быстро снимается приемом жаропонижающих средств. К редким побочным явлениям относятся повыше­ние или падение артериального давления, появле­ние цианоза конечностей, повышение уровня трансаминаз, протеинурия. У большинства боль­ных все побочные явления при каждой следую­щей инъекции выражены все слабее и постепен­но стихают на протяжении первых 1—2 нед. ле­чения.

К поздним побочным эффектам, развиваю­щимся у 10—20% больных в результате длитель­ного приема препарата, относятся снижение мас­сы тела, изредка выпадение волос, периферичес­кие неврологические расстройства, чувство посто­янной усталости, бессонница, депрессия, которая чаще возникает у пожилых пациентов, редко — явления паркинсонизма.

По данным H.Kantarjian и соавт., общая медиана выживаемости при лечении интерфероном составила 89 мес., а в группе с благоприятным прогнозом — 104 мес.

У части больных не удается получить цитоге­нетического ответа даже при длительной интерферонотерапии. В связи с этим были предприня­ты попытки улучшить результаты с помощью комбинации IFN- с цитостатическими препара­тами. Поскольку цитозин-арабинозид (Ага-С) по­давляет рост Ph-позитивных клеток в большей степени, чем нормальных гемопоэтических клеток, в поздней хронической стадии и в стадии акселерации ХМЛ было предпринято лечение больных комбинацией малых доз Ага-С и IFN-. Трехлетняя выживаемость от начала указанной терапии при комбинированном лечении состави­ла 75%, в то время как среди леченных только IFN- — 48%.

В 1993 г. F. Guilhot и соавт. впервые сообщи­ли о лечении комбинацией Ага-С и IFN- ранее не леченных больных ХМЛ.

Указанная комбинация препаратов оказалась наиболее эффективной в терапии хронической стадии ХМЛ. F. Guilhot и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, включившего 646 больных. В течение первых 12 мес. лечения полная гематологическая ремис­сия была достигнута у 67% больных при комби­нированной терапии и у 54% получавших толь­ко IFN- (p=0,002), большой цитогенетический ответ за это время отмечен у 39 % больных первой и 22 % второй группы (р=0,001). Трехлет­няя выживаемость составила соответственно 88 и 76 % (р=0,006), медиана выживаемости при лече­нии только IFN- — 65 мес, при комбинирован­ной терапии — 83 мес.

СХЕМА ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНА-α