Гематология / НАСЛЕД~1

К наследственным коагулопатиям относятся геморрагические заболевания, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза одного из плазменных факторов свертывания крови ( табл. I). Клиническими проявлениями у больных данной груп­пы являются кровотечения различной локализации, возникающие у них на протяжении всей жизни.

Диагностировать отдельные формы заболеваний только по клини­ческим проявлениям практически невозможно, так как большинство указанных коагулопатий имеют однотипные проявления кровоточи­вости. Дифференциальная диагностика в основном базируется на данных лабораторного исследования, которое в настоящее время не может быть признано удовлетворительным, о чем свидетельствует значительное число больных с врожденными коагулопатиями без установленного диагноза. Однако точное определение причины по­вреждения в системе гемостаза у больных рассматриваемой патоло­гии является необходимым условием для проведения адекватной ге­мостатической терапии и снижения инвалидизирующих осложнений. Учитывая актуальность поставленной задачи, нами разработаны этапы диагностики коагулопатий с учетом возможностей учреждений практического здравоохранения.

На первом этапе на основании первичного осмотра больного и анализа клиника-анамнестических данных врачами должны быть по­лучены сведения о наличии врожденного геморрагического заболе­вания, связанного с нарушениями в системе гемостаза, а также о типе кровоточивости. Следует помнить, что о врожденном ге­моррагическом диатезе свидетельствует появление кровоточивости различной локализации с детского возраста при отсутствии ука­заний на какие-либо хронические заболевания, а также частые рецидивы геморрагии на протяжении всей жизни больного. Однако

Таблица I

ВРОЖДЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ

Дефицит	Название	Тип наследования		Вероятная частота
фактора	болезни			на I млн жителей
VIII: Сх	Гемофилия А	Рецессивный, сцеплен­ный с Х-хромосомой		47-I00
vWf XX	Болезнь Виллебранда.	Аутосомно-доминантный (реже рецессивный)		Предполагают рав­ной гемофилии А
IX	Гемофилия В	Рецессивный, сцеплен-		8-I9
		ный с полом
Х	Болезнь	Аутосомно-рецессивный		менее 0,I
	Стюарта-
	Прауэр
VII	Гипоконвер-	Аутосомно-рецессивный		0,I-0,2
	тинемия
у	Парагемо-	Аутосомно-рецессивный		0,05-0,I
	филия
XI	Гемофилия С,	Аутосомно-рецессивный		0,I-6,0
	болезнь Ро-
	зенталя
XII	Дефект	Аутосомно-рецессивный		менее 0,I
	Хагемана
II	Гипопротром-бинемия	Аутосомно-рецессивный		на I млн жителей
I	Афибриноге-		Аутосомно-рецессивный	XIII
	немия
	Дисфибрино-		Аутосомный	не известна
	генемия
XIII	Дефицит ФСФ		Аутосомно-рецессивный	0,I-0,7

X VIII: С- коагуляционная активность фактора VIII XX vWf - фактор Виллебранда

эти признаки наблюдаются только при тяжелых формах коагуло­патий, в то время как для легких характерно отсутствие или слабо выраженное проявление основных признаков заболевания, в связи с чем эти формы коагулопатий долгое время могут оста­ваться недиагностированными. Повышенная кровоточивость у боль­ных с легким течением болезни, как правило, выявляется на фоне оперативного вмешательства и чаще всего после экстракции зубов.

Значительно облегчает дифференциальный диагноз коагулопатий установление факта и характера наследования геморрагического диатеза. Во всех случаях, когда удается выявить наследственный генез заболевания, необходимо зарисовать схему родословной. При этом, если геморрагические проявления отмечаются лишь у лиц мужского пола в разных поколениях семьи, а передача болезни происходит по женской линии, то это свидетельствует о сцеплен­ном с полом рецессивном типе наследования, который характерен исключительно для коагулопатий вследствие нарушения синтеза факторов VIII и IX, т.е. для гемофилии А и В соответственно.

Остальные коагулопатии имеют другой тип наследования - ауто-сомно-доминантный (болезнь Виллебранда - заболевание проявляет­ся в каждом поколении) или аутосомно-рецессивный (дефициты фак­торов Х, VII, У, ХI, II, I и ХШ - болезнь проявляется у гомозигот, ко­торые наследуют её от гетерозиготных родителей). Геморрагичес­кий диатез при атом типе наследования встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. Однако отрицательный семей­ный анамнез не исключает врожденного геморрагического заболева­ния, поскольку оно может возникнуть в семье впервые, так назы­ваемые спорадические случаи, и, кроме того, нередко больные не располагают сведениями о своих родственниках. Для исключения наличия хронических заболеваний, которые также могут быть при­чиной геморрагического диатеза (заболевания системы крови,коkлагенозы, заболевания печени, почек и др.), обязательно должно быть проведено и общеклиническое обследование больных.

Анализ клинико-анаинестических данных и осмотр больного по­зволяют дифференцировать коагуляционный тип кровоточивости, в основе которого лежат изменения в плазменно-коагуляционном звене гемостаза, от капиллярного, который наблюдается при на­рушениях в сосудистом или тромбоцитарном звеньях, то есть при вазопатиях и тромбоцитопатиях. (табл. 2). Обычно у больных с де­фектом в сосудисто-тромбоцитарном звене кровоточивость проявля­ется сразу после травмы, т.к. у этой группы больных нарушено образование первичной гемостатической пробки и задержан оконча­тельный гемостаз вследствие затруднения образования фибриново-го сгустка в связи с недостаточной коагуляционной функцией тромбоцитов. Поздние кровотечения характерны для коагулопатий, обусловленных дефектом плазменных факторов свертывания. Между моментом нанесения травмы и началом кровотечения проходит зна­чительное время, у некоторых больных от нескольких часов до суток. Отсутствие кровоточивости сразу после травмы объясняет­ся тем, что сосудистый спазм и образование тромбоцитарной гемостатической пробки у больных с плазменным дефектом не на­рушены. Однако гемостатическая пробка у них нестабильна из-за недостаточного образования плотного фибринового тромба, способ­ного противостоять давлению крови и обеспечивать гемостаз в сосудах среднего калибра. В результате через I-2 часа после вос­становления нормального уровня кровяного давления в зоне повреж­дения развивается кровотечение. Поэтому указания на персисти-рующие или вновь возникающие кровотечения через несколько ча­сов после травмы иди хирургической процедуры (в том числе и после удаления зуба) указывает на коагуляциоиный дефект. Существенные различия имеются в локализации провотечений при геморрагических диатезах, обусловленных надушениячи ю сосудисто-тромбоцитарном или плазиенно-коагуляц^оннои звеньях гемостаза. Для коагулопатий, связанных с нарушением синтезе плазменных факторов свертывания крови, типичны пцровоизлиянм в суставы и мягкие ткани. При гемофилии А иВу больных могут быть признаки ранее возникших кровоизлияний в суставы (утолще­ние суставной капсулы, ограничение объема движений, мышечные гематомы, атрофии, контрактуры, изменения, связанные с вовле­чением в процесс нервов и др.). Но при легком течении заболе­вания эти признаки нередко отсутствуют. Для заболеваний, обу­словленных сосудисто-тромбоцитарным дефектом, вышеуказанные проявления не свойственны. Наиболее характерными для них яЮя-ются кровотечения из слизистых: носовые, маточные, желудочно-кишечные, а также поверхностные синяки и петехии. Следует обра­тить внимание, что синяки на верхней части туловища и пмехии, как правило, свидетельствуют о тяжелом течении геморрагическо­го диатеза.

Таким образом, на первом этапе обследования больного, стра­дающего повышенной кровоточивостью, на основании анализа клини-ко-анамнестических данных должно быть сделано заключение о том, является ли геморрагический диатез врожденным и какой имеется тип кровоточивости. Последнее в определенной степени диктует необходимость проведения направленных лабораторных исследо­ваний: плазменно-коагуляционных процессов при коагуляцонном характере нарушений и сосудисто-тромбоцитарных реакций -при капиллярном. Однако у любого первичного больного с геморра-

Таблица 2

Определение характера кровоточивости по клиническим

проявлениям

	Характер	кровоточивости
Клинические
проявления	коагуляционный	капиллярный
Синяки	Большие	Небольшие поверх-
Гематомы		ностные
Гемартрозы	Часто встречаются	Нехарактерны
	у тяжелых больных
	как основной
	признак
Носовые кровоте-	Наблюдаются редко	Часто основной вид
чения		кровотечения
Желудочно-кишеч-	Как преобладающий	Преобладающий
ные кровотечения	симптом встречаются	симптом
	редко пока нет
	изъязвления
Гематурия	Характерна	признак
Маточные провоте-чения	Нехарактерны (большинство боль-	Характерны
	ных - мужчины)
Кровотечения после	Начинаются через	Начинается сразу
экстракции зуба	несколько часов	после операции и
	после операции и не	обычно останавли-
	останавливаются	ваются после нало-
	после наложения да-	жения давящей по-
	вящей повязки	вязки
Послеоперационные	Поздние кровотече-	Кровотечения в ос-
кровотечения	ния с образованием	новном во время
	раневой гематомы	операции
Характерные прояв-	Большие гематомы	Носовые и маточные
ления при умерен-	после травмы и	кровотечения
ных формах	опасные кровотечения
	Поздние кровотечения

гическим диатезом, вне зависимости от типа кровоточивости, в минимальном объеме должны быть выполнены тесты, характеризую­щие все звенья гемостаза (табл. 3). Это необходимо для исключе­ния нарушений в сосудисто-тромбоцитарном звене, а также для установления болезни Виллебранда и афибриногенемии - заболева­ний, в основе которых лежат изменения нескольких звеньев гемо­стаза и поэтому наблюдаются признаки и того, и другого типа кровоточивости. Кроме того, кровотечения на слизистых могут быть ведущим клиническим признаком и при ряде коагулопатий, таких как дефицит факторов VII и X.

Но если на основании осмотра и анализа анамнестических сведений установлена кровоточивость капиллярного гипа и при этом увеличена первичная длительность кровотечения цри нормаль­ном количестве кровяных пластинок, необходимо провести полное исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза по схеме, описанной в Методических рекомендациях "Лабораторные исследо­вания функции тромбоцитов в клинической практике и методы кон­троля за гемостатической и дезагрегационной терапией", А.С.Ши-тикова, Л., I984.

У больного с коагуляционным типом кровоточивости следует выявить характер плазменного дефицита, т.е. определить форму коагулопатии, что обычно проводится с помощью методов, опре­деляющих активность каждого фактора свертывания крови. Хотя такой способ диагностики и является оптимальным, но он может быть осуществлен в настоящее время только в специализированных лабораториях по исследованию системы гемостаза, в связи с необ­ходимостью использования плазм с изолированным дефицитом раз­личных факторов свертывания крови. Однако диагноз коагулопатии может быть поставлен и в обычной лаборатории, исследующей про-

таблица 3

Обязательный объем лабораторных исследований при первичном обследовании больного с геморрагическим заболеванием

Тесты для характеристики плазменно-коагуляционного звена гемостаза	Тесты для характеристики сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза
I. Время свертывания веноз­ной крови 2. Время рекальцификации плазмы 3. Активированное парциаль­ное тромбопластиновое время 4. Одноступенчатое протромби-новое время (протромбино-вый индекс) 5. Тромбине вое время 6. Концентрация фибриногена 7. Тест растворимости Фибри-нового сгустка в мочевине (активность фактора ХШ)	I. Резистентность сосудистой стенки 2. Число тромбоцитов 3. Длительность кровотечения

цессы свертывания крови, на основании последовательного ана­лиза ограниченного числа широко распространенных коагуляцион­ных методов, что выполняется на втором этапе обследования больного с геморрагическим диатезом ( табл. 3). Но при этом необходимо принять во внимание, что анализ тестов коагулограм-мы и установление диагноза невозможны без четкого представления о взаимодействии факторов в сложном процессе свертывания крови, который может быть представлен в виде 3 групп взаимосвязанных реакцией.

I группа реакций, известная как внутренняя система, - включа­ет взаимодействие факторов ХП,ХI,IХ,VIII,У,Х и фосфолипидов кро­вяных пластинок, которое завершается активацией фактора X.

Для характеристики внутренней системы свертывания крови следует применять следующие тесты: время свертывания венозной крови, время рекальцификащи плазмы, активированное парциаль­ное тромбопластиновое время (АПТВ). Следует подчеркнуть, что время свертывания капиллярной крови не может быть использова­но для характеристики внутренней системы свертывания крови, поскольку техника проведения этого исследования не исключает попадания в исследуемые образцы крови тканевого тромбопластина.

2 группа реакций - это взаимодействие факторов VII,Х,У и тканевого тромбопластина, которое обозначается, как внешняя система, т.к. для активации фактора Х по этому пути, помимо плазменных факторов (VII,У и X) необходим "внешний" для крови компонент - тканевой тромбопластин.

Наиболее распространенным методом, оценивающим внешнюю си­стему свертывания крови, является тест одноступенчатого про-тромбинового времени (прот^йбиновый индекс). В З-ей группе реакций, образующийся в результате активации

факторов внутренней и внешней системы активный фактор Х пре­вращает протромбин (фактор П) в тромбин и далее под действием тромбина происходит переход фибриногена в плотный и видимый фибриновый сгусток. К методам, характеризующим процесс превра­щения фибриногена в фибрин, относятся тромбиновое время, кон­центрация фибриногена и растворимость фибринового сгустка в мо­чевине, по которой судят об активности фактора ХШ. Подобная систематизация лабораторных методов имеет большое практическое значение, поскольку сопоставление результатов исследования в перечисленных тестах с учетом особенностей течения коагуляцион­ных реакций в каждой тест-системе позволяет диагностировать основные формы коагулопатий. Анализ данных лабораторного иссле­дования в указанном объеме рекомендуется проводить следующим образом. Сначала оцениваются результаты тестов I группы, кото­рые характеризуют внутреннюю систему свертывания крови. Удли­нение времени свертывания венозной крови, времени рекальцифи­кации плазмы и АПТВ, т.е. нарушение первой группы тестов, прежде всего является доказательством изменения со стороны факторов, принимающих участие во внутренней системе активации свертывания крови, а именно, ХП,ХI,IХ,У^,Х или У. Следует помнить, что на показатели этих тестов может отразиться и снижение содержания фибриногена (фактора I), и повышение антикоагулянтной активности крови. Однако, для того, чтобы нарушились значения тестов дан­ной группы, степень изменения последних двух показателей должна быть очень существенной, что на практике встречается крайне редко. Кроме того, указанные изменения со стороны фибриногена и антикоагулянтной активности крови всегда сопровождаются удли­нением тромбинового времени и не наблюдаются при дефиците любого из факторов внутренней системы активации фактора Ха.

- I2 -

Среди факторов внутреннего пути активации фактора Х необ­ходимо вьщелять две подгруппы. Одна из них - это факторы ХП, ХI,IХ и VIII, участие которых ограничивается исключительно вну­тренним путем, и вторая, включает факторы Х и У, которые явля­ются общими и для внутреннего, и внешнего пути активации свер­тывания крови. Из этого следует, что для коагулопатий вслед­ствие дефицита факторов ХП, XI, IX и VIII ( табл. 4) характерным лабораторным признаком будет изолированное нарушение показате­лей тестов I группы, оценивающих только внутренний путь свер­тывания крови (удлинение времени свертывания крови, рекальци­фикации плазмы и АПТВ). Поскольку ни один из перечисленных факторов (ХП,XI,IX и VIII) не принимает участия в активации свер­тывания по внешнему пути, то при недостаточности любого из них одноступенчатое протромбиновое время (П группа методов) всегда будет в пределах нормы, равно как и показатели тромбинового времени и концентрации фибриногена. Но результаты исследования активности фибринстабилизирующего фактора (ФСФ, фактора ХШ), оцениваемой по растворимости фибринового сгустка в мочевине, при этих состояниях могут быть снижены. В основном это наблю­дается при гемофилии (дефиците факторов VIII или IX) и объясня­ется тем, что время, затрачиваемое на получение фибринового сгустка в указанном тесте (20 мин), недостаточно ддя полного превращения фибриногена в фибрин. В этих случаях повышенная растворимость в мочевине обусловлена не снижением активности ФСФ, а неполноценностью сгустка фибрина вследствие коагулопатии. Иную лабораторную характеристику имеют коагулопатии из-за де­фицита второй подгруппы факторов внутренней активации -Хи У. Эти факторы необходимы как для осуществления внутреннего, так и внешнего пути активации свертывания крови. Поэтому при коагу-

Таблица 4

Лабораторная характеристика врожденных коагулопатий

Показатели			Дефи	цит факт	оров
	ХII,ХI, IХ,VIII	V Х	V II	II	I	XIII
Время свертыва­ния венозной криви	УДЛИ нено	удли­нено	норма	норма	удлинено	норма
Время рекальци-фикации плазмы	удли­нено	удли­нено	норма	норма	удлинено	норма
АПТВ	удли­нено	удли­нено	норма	норма/ удли­нено	удлинено	норма
Протромбиновый индекс	норма	сни­жен	сни­жен	снижен	снижен	норма
Тромбиновое время	норма	нор­ма	нор­ма	норма	удлинено	норма
Концентрация фибриногена	норма	нор­ма	нор-мя	норма	не опре­деляется	норма
Время рекальци-фикации плазмы	норма	норма	норма	норма	Растворимость фибринового сгустка в моче­вине (актив-ность фактора ХIII)	уско­рена

лопатиях, обусловленных нарушением их синтеза, наряду с пато­логическими показателями тестов, характеризующих внутренний путь свертывания крови (удлинение времени свертывания венозной крови, рекальцификации плазмы и АПТВ), у больных выявляется и удлинение одноступенчатого протромбинового времени (снижение протромбинового индекса), свидетельствующее о нарушении во внешнем пути активации свертывания крови ( табл. 4).

Для осуществления 2-ой группы реакций, а именно: активации свертывания крови по внешнему пути, наряду с факторами Х и У, требуется также и присутствие фактора VII, который в отличие от двух предыдущих не принимает участия во внутреннем пути актива­ции коагуляции. 3 связи с этим у больных гипоконвертинемией (коагулопатия вследствие нарушения синтеза фактора VII) результа­ты тестов, используемых для характеристики процесса внутренней активации свертывания крови, находятся в пределах нормы, в то время как показатель, оценивающий внешний путь коагуляции (тест одноступенчатого протромбинового времени), всегда нарушен.

Изолированное удлинение одноступенчатого протромбинового времени (или снижение цротромбинового индекса) характерно не только для коагулопатий вследствие нарушения синтеза фактора VII, но и для редкой формы врожденного геморрагического диатеза, обусловленной недостаточностью протромбина (фактора П). Если принять во внимание факт, что прэтромбин является источником генерации тромбина как во внешнем, так и во внутреннем пути активации свертывания крови, то при его дефиците должны быть нарушены тесты, характеризующие оба пути коагуляции.