Лекция 6 Фарма
.docЛекция № 6
Вещества медиаторного действия (Вегетотропные средства)
Продолжение Н-ХБ (миорелаксанты)
Механизм действия АДП
Прямой конкурентный антагонизм с АцХ за ХР
При передозировке – АХЭ Прозерин
Механизм действия ДП
Химическая структура – диацетилхолин
-
ДП и кратковременное сокращение мышц (фасцикуляции, выход К+).
-
Т.к. не разрушается АцХЭ – стойкая ДП и нарушение передачи возбуждения.
При передозировке: переливание свежей цитратной крови (бутирил ХЭ, псевдо ХЭ).
Побочные эффекты
-
Тубокурарин – ГБ д-е, бронхоспазм (гистаминногенное действие);
-
Дитилин – мышечные боли, гиперкалиемия, аритмии, повышение ВЧД, гипертермия, при генетически обусловленной недостаточности ХЭ – длительное апноэ!!!
-
Панкуроний (Павулон) – тахикардия (блок М2-ХР);
Применение
-
Хирургические операции, для облегчения интубации при ингаляционном наркозе;
-
Вправление вывихов (короткого действия) – обязательно ИВЛ;
-
Репозиция костных обломков при переломах;
-
Судороги (отравление стрихнином, столбняк);
Адренотропные средства
Медиаторы в области адренергических синапсов:
-
Дофамин – ЦНС – стриопаллидарная и экстрапирамидная системы;
-
Норадреналин – ЦНС, периферия;
-
Адреналин – ЦНС, мозговой слой надпочечников;
Катехоламин (ортодиоксибензол).
Адренергический синапс
Депонирование – амин + АТФ + Б
Инактивация –
МАО – окислительное дезаминирование
КОМТ – метилирование
В стенке кишечника, печени, ГЭБ, плаценте находятся либо 1, либо оба этих фермента, поэтому катехоламины не всасываются в кишечнике, не проникают через ГЭБ, и не идут через плаценты к плоду. Конечно, если не запредельные дозы.
Обратный (нейрональный) захват – 80%
«+» с рецепторами – альфа 1,2,3 И бета 1,2,3
Локализация и функциональная значимость адренорецепторов
Альфа2 и бета2 – пресинаптические:
-
Возбуждение альфа2 –АР – выделение НА снижается («-» обратная связь)
-
Возбуждение бета2 – АР – выделение НА повышается («+» обратная связь)
Внесинаптические неиннервируемые АР
-
Альфа2 и бета2 – возбуждаются циркулирующим в крови адреналином
Преимущественная локализация и функциональная значимость АР
Альфа1
Сосуды (кожи, почек, кишечника, слизистых оболочек) – сужение
Радиальные мышцы радужки – сокращение (мидриаз)
Сфинктеры ЖКТ – сокращение
Миометрий – сокращение
Трабекулы селезенки - сокращение
Гладкие мышцы кишечника - расслабление
Альфа2
Внесинаптические альфа2 – в иннервируемом (внутреннем) слое сосудов – сужение
Пресинаптические альфа2 – снижение высвобождения НА
ЦНС – угнетение
Тромбоциты – повышение агрегации
Бета1
Миокард (главная локализация) – увеличивается силаСС, ЧСС, а/в проводимости, автоматизма, потребления кислорода.
ЮГА (юкстогломерулярная ткань почек) – повышение освобождения ренина.
Сигнал через GS белки, повышается АЦ, пов. Активность цАМФ, ПК А, СА2+, и ЧСС, ССС.
Бета2
Сосуды (скелетных мышц, органов грудной полости) – расслабляются
Бронхи – расслабление
Миометрий – расслабление
Гладкие мышцы ЖКТ – расслабление
Печень – гликогенолиз
Жировая ткань – липолиз (бета3 рецепторы)
ЮГА – освобождение ренина
Через GS блеки, стимулиция АЦ, повышается цАМФ, повышается активность протеинкиназы А (ПК А) – фосфолирирует фосфоламбан и КЛЦМ и следовательно снижается их активность, снижается СА2+, и снижается тонус гладких мышц.
Классификация адреномиметиков
Прямые: альфабета, бета, альфа;
Непрямые: симпатомиметики
Альфабета-адреномиметики
-
Эпинефрин (адреналин) альфа 1,2 и бета 1,2 (бета АР больше чувствительны к адреналину, чем альфа-АР)
-
Норэпинефрин (норадреналин) альфа 1,2 и бета 1 (альфа-АР больше чувствительны, чем бета-АР)
Фармакологические эффекты адреналина
-
мидриаз (альфа1 радиальной мышцы)
-
повышение ССС, ЧСС, проводимости, автоматизма, рО2 (бета1)
-
расслабление ГМ бронхов (бета2)
-
гипергликемия (бета2)
-
повышение среднего АД (в средних и высоких дозах)
Действие на кровеносные сосуды зависит:
-
от сосудистой области – сосуды кожи, слизистых оболочек, почек суживаются (альфа1-АР), сосуды скелетных мышц, печени, сердца расширяются (бета2-АР);
-
от концентрации
Действие адреналина на АД при однократном внутривенном введении
1 фаза – «сердечная» - (высокочувствительные бета1-АР сердца)
2 фаза – «вагусная» - рефлекторная брадикардия в ответ на быстрое повышение АД
3 фаза – «сосудистая» - активируются альфа-АР сосудов
Адреналин быстро элиминируется из крови, поэтому прессорный эффект непродолжителен
4 фаза – бета2-АР кровеносных сосудов высокочувствительных к адреналину – при низкой концентрации в крови, тонус сосудов снижается
Показания к применению адреналина
-
остановка сердца (интракардиально);
-
бронхоспазм (купирование);
-
анафилактический шок – снижает высвобождение гистамина;
-
гипогликемическая кома;
-
а/в блок;
-
гипотония (лучше альфа-АМ);
-
глаукома (только при открытоугольной форме);
-
в сочетании с местными анестетиками (новокаин, ультракаин. Меньшее количество побочных эффектов, удлиняется действие);
-
ринит;
-
для остановки местного кровотечения;
Особенности адреналина
-
пути введения – в/в (5 мин), п/к (30 мин), в/м, интракардиально и местно
-
противопоказания при фторотановом наркозе (сенсибилизирует миокард к адреналину)
-
в терапевтических дозах ГЭБ не проникает – возбуждение, тремор, страх, беспокойство;
Норадреналин
-
сужение сосудов (альфа) – повышение АД
-
рефлекторная брадикардия
вводится только в/в капельно!
Нельзя допускать попадания в окружающие ткани! Нарушение трофики – некроз.
Показания к применению:
- острая гипотензия, коллапс
- нельзя при кардиогенном и геморрагическом шоке
Действие норадреналина на АД при однократном в/в введении
Прессорное действие стимуляция
Адреномиметики
-
альфа1 – фенилэфрин (мезатон)альфа2 – Ксилометазолин (Галазолин),Неафазолин (Нафтизин), Оксиметазолин (Назол) – длительно использовать нельзя, т.к. может возникнуть атрофия слизистой носа
альфа2 – АМ (центральные)
Клонидин (Клофелин)
Гуанфацин (Эстулик)
Метилдофа (Допегит)
Фенилэфрин (мезатон)
Вводить можно в/в, в/м, п/к, внутрь, местно
Основные эффекты: сужениесосудов – повышение АД, рефлекторная брадикардия (в/в), мидриаз.
Показания к применению: коллапс (самое эффективное), ринит, для остановки местного кровотечения, с местными анестетиками (удлинение их действия), открытоугольная форма глаукомы (снижение продукции ВГЖ).
Клофелин
При стимуляции альфа2 рецепторов (ядра солитарного тракта – центр барорецепторного депрессорног7о рефлекса) и I2 (имидозалиновые) - снижение активности СДЦ, снижение симпатических импульсов к сердцу и сосудам -> снижение АД
Используют при гипертензивном кризе: под язык таблетки, в\в медленно!!!
Другие эффекты: седативный, анальгезирующий, потенцирующий, устраняет обстиненцию (явление лишения при лекарственной зависимости).
Побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, депрессия, обстиненция, импотенция, синдром отмены.
Гуанфацин
-
Действует 24 часа
-
Стимулирует альфа2 рецепторы ЦНС
-
Метилдопа – пролекарство, метаболит а-метил-норадреналин – стимулирует альфа2-АР ЦНС