07.04.2015 Холиномиметики Михеев В.В.

Занятие 9 холиномиметические средства

Актуальность темы определяется тем, что на современном этапе медицинской науки ХЭ средства достаточно широко используются в офтальмологии, кардиологии, гастроэнтерологии, интенсивной терапии и анестезиологии.

Холинергические средства – это лекарственные вещества, модулирующие действие ацетилхолина в холинергических структурах

В организме человека работают две нервные системы: соматическая и вегетативная.

Соматическая нервная система определяет афферентные и эфферентные связи организма с внешней средой и контролируется сознанием

Вегетативная нервная система отвечает за поддержание гомеостаза и приспособление организма к экстремальным условиям

Нервные волокна, выделяющие АЦХ называются холинергическими и к ним относятся:

1. Все преганглионарные эфферентные волокна

2. Все соматические моторные волокна, идущие к скелетным мышцам

3. Все парасимпатические постганглионарные волокна

4. Некоторые симпатические постганглионарные волокна (волокна, иннервирующие потовые железы)

АЦХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А при участии фермента холинацетилтрансферазы и депонируется в синаптических везикулах.

Выделяют два типа рецепторов: М - чувствительны к алкалоиду мускарину, названному так по грибу Amanita muscaria, а Н - чувствительны к алкалоиду никотину, выделенному из растения Nicotiana tabacum.

Холинергические средства могут воздействовать на АХ-передачу

1) синтез АХ;

2) процесс освобождения АХ (карбахолин усиливает выделение АХ, а ботулиновый токсин

препятствует выделению медиатора)

3) взаимодействие АХ с холинорецепторами;

4) энзиматический гидролиз АХ (антихолинэстеразные средства – прозерин и т.п.)

5) обратный захват АХ

6) и непосредственно воздействовать на холинорецепторы

Строение М-холинорецепторов

Это сложные рецепторные системы, которые включают:

1. поверхностная часть рецептора распознающего медиатор

2. G-белок, расположенный на внутренней поверхности мембраны

3. ферменты (аденилатциклаза и фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны

Порядок взаимодействия: ацетилхолин с поверхностной частью рецептора  рецептор активирует G-белок  G-белок изменяет функциональную активность мембранного фермента или ионного канал. Причем М₁ и М₃ сопряжены с Gq-белками, ацетилхолин активирует фермент фосфолипазу С, а через М₂ сопряженный с G_i-белком ингибирует аденилатциклазу и одновременно через G₀-белок активирует калиевые каналы, усиленный выход ионов калия вызывает гиперполяризацию мембраны и блокирует прохождение импульса.

Далее включаются вторичные внутриклеточные посредники (фосфолипаза С образует ИТФ (иназитолтрифосфат и аденилатциклаза образует цАМФ. Эти посредники переводят в активное состояние протеинкиназы, отвечающие за соотв. метаболические сдвиги.

Обозначения: R_I – рецептор, активирующий аденилатциклазную систему

R_II – рецептор, ингибирующий аденилатциклазную систему

R_III – рецептор, активирующий полифосфоинозитидную систему

G_S – белок, стимулирующий аденилатциклазу

G_i – белок, ингибирующий аденилатциклазу

G_O – белок, активирующий калиевые каналы

G_q – белок, активирующий фосфолипазу С

ПК-А – цАМФ-зависимые протеинкиназы

ПК-С – протеинкиназы С

КМ – кальмодулин

КМ-ПК – кальмодулинзависимые протеинкиназы

СПР – саркоплазмотический ретикулум (депо ионов Ca²⁺)

ФИ – фосфоинозитиды

ИТФ – инозитолтрифосфат

ДАГ – диацилглицерол

цАМФ – циклический-3,5-аденозинтрифосфат

ФДЭ – фосфодиэстераза, инактивирующая цАМФ

К-к – калиевый канал

Строение N-холинорецепторов

Образован несколькими белковыми субъединицами. Эти субъединицы образует пентамер, в центре которого имеется Na-канал. Причем в покое содержание K значительно больше, чем снаружи, а Na наоборот. Вытесненные ионы Na располагаются с наружной поверхности мембраны и заряжают ее положительно и притягивают отрицательны ионы к внутренней поверхности мембраны. При взаимодействии двух субъединиц N-ХР с АЦХ происходит открытие ионного канала и происходит возбуждающий постсинаптический потенциал, открывающий другие ионные натриевые каналы и происходит потенциал действия, вызывающий активацию кальциевых каналов, которые соединяются частично с кальмодулином и провоцируют взаимодействия актина с миозином т.е. сокращение поперечно-полосатой мускулатуры.