4. Завдання для самостійної роботи під час підготовки до заняття.

4.1 Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття:

Термін

Визначення

1. Лейкемічне зіяння 2. Нейролейкемія 3. Бластний криз 4. Еозинофільно-базофільна асоціація 5. Тіні Боткіна — Гумпрехта 6. Метаплазія

Відсутність «проміжних форм» в лейкограмі, характерне для гострої лейкемії Ураження лейкозними інфільтратами головного мозку Збільшення сумарної кількості бластних клітин у пе­риферійній крові чи кістковому мозку до 30 % і більше у хворих на хронічну лейкемію Паралельне збільшення кількості базофілів та еозинофілів у лейкоцитарній формулі Залишки зруйнованих лімфоцитів Переродження однієї тканини в іншу

4.2 Теоретичні питання до заняття

- визначення гострої та хронічної лейкемії;

- сучасні погляди на етіологію, патогенез| гемобластозів|;

- класифікація гемобластозів та лейкемій;

- основні клініко-лабораторні синдроми при гострих та хронічних лейкеміях;

- критерії діагнозу гострої та хронічної лейкемії;

- диференціальна діагностика;

- ускладнення гострих та хронічних лейкемій;

- основні принципи терапії, реабілітації, профілактики гострих та хронічних лейкемій;

- трансплантація кісткового мозку;

- прогноз і працездатність.

4.3 Практичні завдання, які виконуються на занятті:

- детально зібрати|повизбирувати| анамнез хворого;

- провести фізикальне обстеження хворого, виявити і дати оцінку змінам в його стані;

- скласти план додаткового обстеження, оцінити його результати;

- обгрунтувати і сформулювати попередній і клінічний діагноз гострої та хронічної лейкемії в типовому випадку згідно |із|класифікації;

- призначити відповідне лікування;

- опанувати навичками надання медичної допомоги при зовнішній кровотечі;

- оцінювати результати загальноклінічного аналізу крові, біохімічного аналізу крові, цитологічного дослідження пунктату лімфовузла, імунофенотипування периферичної крові, мієлограми.

Зміст теми:

Гемобластози — злоякісні новоутворення, що розвиваються з клітин кровотворної тканини. Умовно їх поділяють на дві групи:

1. лейкемії (лейкози) — з первинним ураженням пухлинним проце­сом кісткового мозку;

2. позакістковомозкові пухлини (з переважною локалізацією в лім­фатичних вузлах) з подальшим ураженням кровотворних органів, вклю­чаючи кістковий мозок, — лімфоми.

Етіологія і патогенез. У виникненні гемобластозів велике зна­чення має вплив іонізуючого випромінювання (радіаційна теорія). На­слідки атомного бомбардування в Японії показали, що частота виник­нення лейкемій прямо пропорційна дозі опромінення. Виражену бластомогенну активність мають деякі хімічні сполуки та медикаменти: бензол, леткі органічні розчинники, левоміцетин, бутадіон, циклофосфан, мієлосан, лейкеран та інші, а також деякі метаболіти триптофану і тиро­зину (при порушенні обміну цих амінокислот) — хімічна та ендогенна теорії.

В експерименті на тваринах отримані дані про значну роль вірусів у виникненні деяких форм гемобластозів у людини: Т-клітинної лейкемії та грибоподібного мікозу в дорослих (ретровірус HTLV — вірус Т-клітинної лейкемії — лімфоми людини), лімфоми Беркітта (вірус герпесу Епстейна — Барр). Дію вірусів можуть підсилювати спадковий чи на­бутий імунодефіцит, генетичні та гормональні чинники. Існують дані про можливий взаємозв'язок антигенів гістосумісності (HLA) з деякими формами гемобластозів.

Істотне значення має вплив генетичних факторів (про це свідчать дані щодо виникнення лейкемій в однояйцевих близнюків). Доведено зростання ризику захворюваності в разі природжених хромосомних аномалій (синдроми Фанконі, Клайнфелтера, Дауна, Блума тощо). У 90— 95 % хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію виявляють аномальну філадельфійську (Ph¹) хромосому.

Пухлинна прогресія при гемобластозах характеризується кленовим походженням і підвищеною хромосомною мінливістю, що, в свою чергу, назначає мінливість властивостей пухлини. У разі прогресування захво­рювання спостерігається пригнічення нормальних ростків кровотворення. Подальше поширення гемобластозного клону здійснюється шляхом метастазування

Класифікація лейкемій базується на морфоцитохімічних особли­востях субстратних клітин. При гострих лейкеміях субстратом пухли­ни є бластні клітини, при хронічних — відбувається проліферація міє­лоїдного або лімфоїдного ростка кровотворення з накопиченням доз­ріваючих та зрілих форм. Найбільше поширення в клінічній практиці отримала франко-американо-британська (FAB) класифікація лейкемій (табл. 1).

Таблиця 1. Сучасна класифікація лейкемій (за А.Ф. Романовою, 1997)

Гострі лейкемії			Хронічні лейкемії
Класифікація FAB		Класифікація ВООЗ (морфоцито-хімічна)
Гостра мієлоїдна	Гостра лім-	Лімфобластні	Мієлоїдні форми
лейкемія (ГМЛ)	фоїдна лей-	• Лімфо-	• Хронічна мієло-
• М0 - ГМЛ з	кемія (ГЛЛ)	бластна	лейкемія з філа-
мінімальною дифе-	• L1 — з ма-	• Плазмо-	дельфійською хро-
ренціацією	лими розміра-	бластна	мосомою
• M1 - ГМЛ без	ми клітин		• Хронічна мієло-
дозрівання	• L2 — з ве-	Нелімфо-	лейкемія без філа-
• М2 - ГМЛ з	ликими кліти-	бластні	дельфійської хро-
дозріванням	нами	• Мієлоблас-	мосоми
• М3 — гостра	• L3 — з клі-	тна	• Мієломоноцитар-
промієлоцитарна	тинами типу	• Промієлоци-	ні
лейкемія	лімфоми Бер-	тарна	• Сублейкемічний
• М4 — гостра міє-	кітта	• Мієломоно-	мієлоз (остеоміє-
ломоноцитарна		бластна	лосклероз, мієло-
лейкемія	В-клітинні	• Еритроміє-	фіброз)
• М5 — гостра мо-	варіанти ГЛЛ	лоз	• Еритремія
ноцитарна лей-		• Мегакаріо-	Лімфоїдні форми
кемія	• ТІ -ГЛЛ	бластна	• Хронічна лімфо-
• М6 — гостра	• Т2-ГЛЛ	Недиферен-	лейкемія
еритролейкемія	• тз-глл	ційована	• Волосатоклітинна
• М7 — гостра ме-			Парапротеїнемічні
гакаріобластна			гемобластози
лейкемія			• Мієломна хворо-
			ба
			• Макроглобуліне-
			мія Вальденстрема

Таблиця 2. Клінічні стадії злоякісності лімфоїдних пухлин, запро­поновані Міжнародною групою з вивчення лімфом

І. В'ялоперебігаючі (низького ступеня злоякісності)
із В-клітин	із Т-клітин
І. В-хронічна: лімфолейкемія /лімфома з ма­лих лімфоцитів II. ІЛімфоплазмоцитарна лімфома 1 . Лімфома з клітин центрів фолі­кулів, фолікулярна (з малих клітин та із суміші малих і ве­ликих клітин) 2. В-клітинна лімфома маргіналь­ної зони III. Волосатоклітинна лейкемія IV.Плазмоцитома/плазмоклітинна мієлома	1. Лейкемія з великих грану-ловмісних лімфоцитів 2. Т-клітинна лейкемія /лімфома дорослих (з млявим перебі­гом) 3. Грибоподібний синдром Сезарі
II. Помірно агресивні (середнього ступеня злоякісності)
із В-клітин	із Т-клітин
1. В-пролімфоцитарна лімфолей-кемія 2. Лімфома з клітин мантійної зо­ни 3. Лімфома з клітин центрів фолі­кулів (фолікулярна, з крупних клітин)	1 . Т-хронічна лімфолейкемія/ пролімфоцитарна лімфолей­кемія 2. Т-клітинна лейкемія/ лімфома дорослих (хронічна) 3. Ангіоцентрична лімф ома 4. Ангіоімунобластна лімфома
III. Агресивні (високого ступеня злоякісності)
із В-клітин	із Т-клітин
1. Лімфома з великих В-клітин .	1. Периферійні Т-клітинні лім-фоми 2. Т-клітинна лімфома кишечни­ку 3. Анапластична великоклітинна лімфома
IV. Високоагресивні (дуже високого ступеня злоякісності)
із В-клітин	із Т-клітин
1. Лімфобластна лейкемія /лім­фома з В-клітин-попередників 2. Лімфома Беркітта 3. В-клітинна лімфома високого ступеня злоякісності — беркіт-топодібна	1. Лімфобластна лейкемія/ лім­фома з Т-клітин-попередників 2. Т-клітинна лейкемія/ лімфома (гостра і лімфоматозна)
V. Хвороба Ходжкіна — лімфогранулематоз

ГОСТРІ ЛЕЙКЕМІЇ

В основі клінічних проявів гострих лейкемій лежать анемічний, гіперпластичний, геморагічний, імунодефіцитний, виразково-некротичний синдроми.

Класифікація гострих лейкемій традиційно заснована на морфоло­гічних та цитохімічних характеристиках (табл. 3). Однак останні наукові досягнення в імунології, молекулярній біології, цитогенетиці знач­ною мірою підвищили розуміння біологічних маркерів, які допомагають відрізнити нормальні гемопоетичні клітини від їх лейкозних аналогів. Такі технології надзвичайно розвинули уявлення про диференціюван­ня лейкоцитів і клітинне походження гострих лейкемій. Окрім того, ці технології більш точно класифікували злоякісний клон здебільшого як мієлоїдний, В-, Т-лімфоїдний, або біфенотиповий.

Досягнення в цитогенетиці розширили наше розуміння зв'язку пев­них хромосомних аномалій із специфічними морфологічними підтипами гострих лейкемій і підтвердили, що генетичні зміни відіграють основну роль у трансформації нормальних клітин на злоякісні. Ідентифіковано деякі хромосомні зміни, які мають важливе прогностичне значення як щодо реакції макроорганізму на хіміотерапію, так і на загальне вижи­вання.

Традиційну класифікацію гострих лейкемій засновано на морфоло­гічному описі клітин, що домінують у популяції кісткового мозку, які зіставлялися з нормальними аналогами. Назва форм гострої лейкемії походить від назв нормальних попередників пухлинних клітин мієлобластів, лімфобластів, еритробластів та ін. У 1976р. гематологами Франції, СІНА, Великобританії розроблено класифікацію гострих лей­кемій (FAB), засновану на морфологічних ознаках клітин, а пізніше, у 1980 p., були внесені деякі уточнення та нові діагностичні методики.

Гостра лімфобластна лейкемія. У класифікації FAB виділено З підтипи гострої лімфобластної лейкемії (LI, L2, L3), які визначають за такими індивідуальними цитологічними ознаками, як розмір клітин, ха­рактер ядерного хроматину, форма ядра, ядерець та інтенсивність базо­філії цитоплазми.

Підтип L1 становить понад 80 % усіх випадків цієї патології в дітей і близько 30 % у дорослих. Він складається з малих лімфоцитів. Ядерця часто не візуалізуються. Цитоплазма дуже мала і, як правило, помірно базофільна.

Більшість випадків гострої лімфобластної лейкемії в дорослих спри­чинює підтип L2, який складається з більших, ніж підтип L1, клітин, що часто гетерогенні за розмірами. Форма ядра також неправильна, ядерця виражені чіткіше, ніж ядерця клітин підтипу L1. Кількість цитоплазми та її базофілія варіюють.

Підтип гострої лімфобластної лейкемії L3 зустрічається у 3 — 4 % ді­тей та дорослих. Цей підтип за морфологічними ознаками ідентичний пухлинним клітинам злоякісної лімфоми Беркітта. Клітини досить вели­ких розмірів, мономорфні, з ніжною структурою хроматину і правиль­ною формою ядра. Ядерця чітко виражені. Цитоплазма помірно широ­ка, базофільна. Розміри клітин, як вважають, мають значення тільки тоді, коли понад 50 % бластів є великими. Цитохімічна оцінка бластних клітин при гострій лімфобластній лейкемії має характерні ознаки.

Таблиця 3. Основні цитохімічні характеристики бластних клітин при гострих лейкеміях

Форма гострої лейкемії	Поліса­хариди	(3-Глю-кг/ронг-даза	Фосфо-ліпіди	Перок-сидаза	Хлор-аце-тат-естера-за	Неспе­цифічна естера-за	Кислі сульфато-вані муко-полісаха-риди
Мієлобластна	-	-	+	+	+	-	-
Мієломоно-бластна	-	-	+	+	+	+	-
Монобластна	-	-	-	-	-	+	-
Промієлоци-тарна	+	+	+	+	+	+	+
Еритробласт-на	+	-	-	-	-	-	-
Лімфоблас-тна	+	+	-	-	-	-	-
Недиферен-ційована	-	-	-	-	-	-	-

(табл. 3). Реакція на мієлопероксидазу та ліпіди (із Суданом чорним В) негативна. PAS-реакція в лімфобластах підтипів L1 і L2 позитивна.

Гостра мієлобластна лейкемія. Бластні клітини хворих на гостру лімфобластну лейкемію більших розмірів, ніж лімфобласти, та відрізня­ються більшою гетерогенністю щодо розміру та форми. Цитоплазма клі­тин при цьому захворюванні велика, містить цитоплазматичні гранули: азурофільні, аномальні лізосомальні гранули, палички Ауера. Діагноз гострої мієлобластної лейкемії встановлюють, коли понад 30 % усіх ядровмісних клітин кісткового мозку є бластними клітинами. Згідно з кла­сифікацією FAB, визначають 8 варіантів гострої мієлобластної лейкемії, які включають 3 типи: Ml, M2, МЗ з переважно гранулоцитарним ди­ференціюванням, 2 типи (М4, М5), що мають моноцитарних попередни­ків, і тип Мб з високим вмістом еритробластів. М7 — мегакаріобластний варіант, який дуже рідко зустрічається.

Окрім того, описана форма гострої мієлобластної лейкемії з міні­мальною мієлоїдною диференціацією — МО, яка не може бути визна­чена тільки за допомогою морфологічного та цитохімічного методів до­слідження, а потребує імуногістохімічного фарбування. У цих клітин визначають негативну реакцію під час фарбування на мієлопероксидазу, але на поверхні бластних клітин експресуються мієлоїдні антигени.

Імунобіологія гострої лімфобластної лейкемії. Близько 80 % захво­рювань на гостру лімфобластну лейкемію виникає з клітин В-ряду. У більшості випадків клітини експресують антигени «загального типу» або антиген CALLA, визначений як CD10, В-клітинні диференційовані ан­тигени CD 19 і CD20. У них відбувається реаранжування важких і (або) легких ланцюгів імуноглобулінів.

CD10-клітини поділяють на основі наявності IgG. Здебільшого кліти­ни не експресують IgG, і в таких випадках встановлюють діагноз гострої лімфобластної лейкемії з ранніх В-клітин-попередників. У 20 % хворих бластні клітини експресують IgG. Експресія поверхневих Ig (slg) спос­терігається тільки у 2 — 5 % випадків гострої лімфобластної лейкемії.

У 15 — 20 % випадків гостра лімфобластна лейкемія виникає з Т-клітин, які експресують Т-клітинні антигени CD5 і CD7.

Подальша субкласифікація Т-гострої лімфобластної лейкемії на типи (з ранніх, проміжних або зрілих тимоцитів) основана на експресії різних Т-клітинних диференційованих антигенів. Дуже невелика частка гострих лімфобластних лейкемій не має ознак В- або Т-клітин. У такому разі в діагнозі вказують «нуль-клітинна гостра лімфобластна лейкемія».

Гостру мієлобластну лейкемію в імунологічному відношенні досі не ідентифіковано.

Згідно з класифікацією, запропонованою Європейською групою, з урахуванням імунофенотипування, гострі лейкемії поділяють на 4 гру­пи: гострі лімфобластні лейкемії, гострі мієлобластні лейкемії, біфенотипові гострі лейкемії та недиференційовані гострі лейкемії:

1. Гострі лімфобластні лейкемії:

а) В-лінійні;

б) Т-лінійні;

в) з експресією одного або двох мієлоїдних маркерів.

2.Гострі мієлоїдні лейкемії: мієломоноцитарна, еритроїдна, мегакаріоцитарна, низькодиференційована мієлоїдна та з експресією одного або двох лімфоїдних маркерів.

3. Біфенотипові гострі лейкемії.

4. Недиференційовані гострі лейкемії.

Цитогенетика гострої лейкемії. При гострій лейкемії відбуваються цитогенетичні аномалії. Цитогенетичний аналіз інформативний для субкласифікації гострих лейкемій. Ретельний аналіз дозволив ідентифіку­вати декілька генів, які відіграють інтегральну роль у лейкомієлогенезі. І хоча ще досить мало відомо про функції цих онкогенів, припускають, що вони беруть участь у контролі клітинної проліферації і диференцію­ванні. Структурні зміни хромосом можуть призвести до активації онко­генів і порушення клітинного регулювання і, відповідно, до злоякісної трансформації.

Клінічні особливості перебігу гострих мієлоїдних лей­кемій. Чоловіки й жінки хворіють однаково часто. Приблизно в 1/3 хворих спостерігається виражений геморагічний синдром, у 25 % хворих приєднуються інфекційні ускладнення. Для 50 % хворих на монобластну лейкемію характерні лімфаденопатія, гіпертрофія ясен та інфільтра­ція шкіри бластами (leukemia cutis). Сплено- і гепатомегалію виявляють менш ніж у 25 % хворих.

При гострій мієлобластній лейкемії інфільтрація бластами не обме­жується кістковим мозком, а може спостерігатися в будь-яких внутріш­ніх органах і спричинювати метаболічні порушення, обумовлені лейкозним процесом. Можуть розвиватися великі пухлини, так звані гранулоцитарні саркоми. Найчастіше уражуються шкіра, кістки, особливо груднина, ребра, очі, але гранулоцитарні саркоми можуть локалізовуватись і в будь-яких інших органах.

Порушення дихання у хворих на гостру мієлобластну лейкемію час­то пов'язане з інфекцією. У хворих з великою кількістю циркулюючих бластних клітин у крові (більше ніж 100 000 в 1 мл) можуть розвивати­ся виражене диспное і гіпоксемія внаслідок лейкостазу в капілярах ле­генів. Різні дисфункції серця обумовлені анемією. Геморагії на сітківці ока часто розвиваються внаслідок тромбоцитопенії.

Залучення в пухлинний процес ЦНС при гострій мієлобластній лей­кемії майже не спостерігають.

Кількість лейкоцитів підвищена в 1/3 хворих, але останнім часом лейкоцитоз понад 100 000 в 1 мл крові спостерігається менше ніж у 10 % хворих, що можна пояснити ранньою діагностикою гострих лейкемій. У периферійній крові може бути виявлена деяка кількість бластів. Абсолютна кількість гранулоцитів практично завжди знижена і у 50 % хворих становить менше ніж 1500 в 1 мл. Часто визначають помір­ну анемію, кількість тромбоцитів — менше ніж 100•10⁹/л, у багатьох хворих — менше ніж 20•10⁹/л. Характерне деяке підвищення рівня сечової кислоти у сироватці крові, може бути підвищеним рівень ЛДГ.

Клінічні особливості перебігу гострої лімфобластної лей­кемії. Гостра лімфобластна лейкемія серед інших гострих лейкемій у дорослих становить приблизно 20 %. Клінічні ознаки (загальна слаб­кість, втрата маси тіла, гарячка, нічні потіння) зазвичай з'являються за декілька тижнів до встановлення діагнозу, але вони можуть бути не ду­же вираженими. Біль у кістках і суглобах спостерігається частіше в ді­тей. Інфекційні захворювання і геморагічний синдром визначають у 1/3 хворих. Збільшення лімфатичних вузлів, спленомегалія та гепатомегалія зустрічаються частіше, ніж при гострій мієлобластній лейкемії.

Під час рентгенографії органів грудної порожнини виявляють роз­ширення середостіння в 15 % хворих. Ураження лейкозним процесом ЦНС спостерігається в 5 — 10% хворих. Найчастіше в патологічний процес залучаються VI і VII пари черепних нервів. Головний біль, ну­дота, блювання виникають унаслідок інфільтрації твердої мозкової оболонки бластами. При цьому порушується відтік спинномозкової рідини з підвищенням внутрішньочерепного тиску.

Кількість лейкоцитів знижена в 1/3 хворих, нормальна або помірно підвищена в половини хворих на гостру лімфобластну лейкемію, і лише в 16 % може спостерігатися значний лейкоцитоз (> 100•10⁹/л) на мо­мент установлення діагнозу.

Ступінь нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії варіює. Типовою є по­мірна анемія з рівнем гемоглобіну менше ніж 80 г/л. Часто (майже у 50 % хворих) спостерігають тромбоцитопенію — менше ніж 50•10⁹/л. ШОЕ при гострій лейкемії нерідко збільшена, але може бути й нормальною.

Класифікація гострої лейкемії за стадіями

• Початкова — до цього часу діагностувати захворювання не вдаєть­ся.

• Розгорнутий період захворювання — характеризується значним пригніченням кровотворення, високим бластозом у кістковому мозку.

• Повна ремісія — це стан, за якого в пунктаті кісткового мозку зна­ходять не більше ніж 5 % бластних клітин, загальна кількість лімфоїдних клітин становить менше ніж 40 %. Екстрамедулярні лейкемічні проліферати відсутні.

• Одужанням від гострої лейкемії вважають повну ремісію протягом 5 років (безрецидивне 5-річне виживання).

• Рецидив гострої лейкемії може бути кістковомозковим або місце­вим.

• Термінальна стадія — поняття умовне, відображає сучасні терапев­тичні можливості та інкурабельний стан пухлинної прогресії.

Лікування гострої лімфобластної лейкемії складається з ін­дукції ремісії, консолідації (закріплення) ремісії та підтримувальної те­рапії. Крім того, проводять профілактику нейролейкемії впродовж усьо­го часу індукції ремісії, консолідації та періоду ремісії.

Для індукції ремісії використовують схеми поліхіміотерапії, що скла­дені за гістогенезом пухлинної клітини та фази клітинного циклу.

Основними препаратами є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубіцин, циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин, тіогуанін у різних ком­бінаціях.

Оптимальною стандартизованою терапією вважають програму (4 — 6-тижнева схема), що містить 3 препарати: вінкристин, преднізолон і один із протипухлинних антибіотиків (рубоміцин, даунорубіцин, адріабластин). Ефективність цієї програми підтверджується насамперед най­вищими показниками повних ремісій та виживання хворих.

Останнім часом отримала значного поширення так звана протоколь­на терапія гострого лімфобластного лейкозу. Так, нині застосовують Hoelzer-Protocol (1992). Розробленій інші схеми — ВАМП, ЦВАМП, ЦОАП, ПОМП, СЦАМП, ЦЛАП. їх треба розглядати як програми І покоління, що становлять в основному історичний інтерес, оскільки розроблялися та використовувалися в 60 —70-х роках. З певним обмеженням їх використовують у разі рефрактерності до стандартизованих програм, у хворих літнього віку, а також за наявності важких захворю­вань, які обтяжують перебіг гострої лейкемії.

Профілактику нейролейкемії здійснюють за загальними правила­ми. Наступного дня після діагностичної стернальної пункції роблять діагностичну спинномозкову пункцію з уведенням метотрексату в дозі 12 мг/м² (але не більше ніж 15 мг). У подальшому ендолюмбальне уве­дення метотрексату проводять кожні 2 тиж у період індукції та курсу консолідації.

Профілактику нейролейкемії продовжують з 1-го тижня ремісії за цитологічне нормального складу спинномозкової рідини (цитоз менше ніж 10 клітин в 1 мкл) і відсутності бластних клітин.

Опромінювання голови в сумарній дозі 24 Гр проводять протягом 2,5 — 3 тиж по 1,5 Гр на сеанс із двох латеральних полів. Інтралюмбально, починаючи з 3-ї доби опромінювання, вводять МТХ по 12,5 мг/м², на курс — 5 уведень (по 2 на тиждень).

Лікування нелімфобластної (мієлоїдної) лейкемії.

Для ін­дукції ремісії використовують такі схеми поліхіміотерапії, як «7+3», «5+2», TAD-9, НАМ тощо, складовими частинами яких є цитозар, рубоміцин (карміноміцин), даунорубіцин, тіогуанін, амсакрин, мітоксантрон, високі дози циклофосфаміду та цитозару.

Для досягнення повної ремісії необхідно провести від 2 до 4 — 5 курсів поліхіміотерапії. Консолідацію ремісії проводять, як правило, за тими самими схемами. Кількість консолідуючих курсів 2 — 3. Кіль­кість днів між курсами індукції та консолідації ремісії визначається ча­сом відновлення гранулоцитів, тромбоцитів (до 1 • 10⁹/л гранулоцитів і 100 • 10⁹/л тромбоцитів).

Підтримувальну терапію призначають через 7 — 10 днів після закін­чення курсу консолідації. Лікування під час ремісії проводять щомісяч­но, призначаючи поліхіміотерапію курсами.

Схеми поліхіміотерапії з високими дозами цитозару: по 3 г/м² кожні 12 год, протягом 4 — 6 діб у вигляді монотерапії або в поєднанні з L-acпарагіназою в дозі 6000 ОД/м², антрациклінами чи амсакрином при ре­зистентних формах та рецидивах захворювання.

При резистентних формах можна застосовувати також мітоксантрон (препарат антрахінонового ряду) у дозі 10—12 мг/м² на добу протягом 5 діб у поєднанні з цитозаром. Етопозид, теніпозид, особливо в комбіна­ції з цитарабіном, рубоміцином, ломустином, амсакрином та високими дозами метотрексату, ефективні при рецидивних та рефрактерних фор­мах гострої мієлобластної лейкемії.

На жаль, усі описані програми для лікування гострої мієлобластної лейкемії, особливо застосування високих доз цитостатиків, спричинюють багато ускладнень, а ремісії, індуковані ними, нетривалі більше ніж рік лише в 10 % хворих). Альтернативним та перспективним варіантом вважають алогенну або аутологічну трансплантацію кісткового мозку та периферійних стовбурових клітин. Для успішного лікування гострої лейкемії, особливо гострої мієлобластної лейкемії, велике зна­чення має симптоматична терапія або така, що спрямована на профілак­тику, лікування інфекційних ускладнень, інтоксикаційного та геморагіч­ного синдромів.

Для профілактики інфекційних ускладнень, а також при агрануло­цитозі після інтенсивного лікування проводять антибактеріальну тера­пію в асептичних умовах (у боксі на одне місце) за допомогою антибіо­тиків широкого спектра дії. У разі загрози розвитку інвазивного мікозу, особливо спричиненого грибами роду Candida, необхідно призначити міконазол. За наявності системної грибкової інфекції показане лікуван­ня амфотерицином В. Проводять профілактику та лікування вірусних інфекцій. При Herpes simplex, Herpes Zoster показаний ацикловір або його аналоги. При цитомегаловірусних інфекціях (пневмонія, гепатит) показані ганцикловір, цимевен або фоскарнет у комбінації з гіперімунним глобуліном (анти-ЦМВ) або зовіракс. Для профілактики гострого синдрому клітинного лізису призначають алопуринол у дозі 10 мг/кг на добу протягом 3 — 8 діб, проводять гідратацію із розрахунку 3000 — 5000 мл/м² протягом 24 год (5 % розчин глюкози з ізотонічним розчи­ном натрію хлориду).

З метою олужнення сечі застосовують натрію гідрокарбонат під кон­тролем рН сечі. Ідеальним рН сечі є 7,0.

Заміщення дефіциту еритроцитів проводять у тому разі, якщо рівень гемоглобіну менший ніж 70 г/л, але не при гіперлейкоцитозі; заміщен­ня дефіциту тромбоцитів проводять, якщо їх рівень становить менше ніж 70 • 10⁹/л.

ХРОНІЧНА ЛІМФОЇДНА ЛЕЙКЕМІЯ

Хронічна лімфоїдна лейкемія — зрілоклітинна пухлина з ураженням імунокомпетентної системи, при якій відбувається злоякісна проліфера­ція малих, морфологічно зрілих лімфоцитів з тенденцією до їх накопи­чення в кістковому мозку, периферійній крові та лімфоїдних органах.

У 95 % випадків морфологічним субстратом пухлини є зрілі В-лімфоцити. Лейкемічні клітини походять з одного попередника і являють собою моноклонову проліферацію.

Хронічна лімфоїдна лейкемія є найпоширенішим видом лейкемії, становить 30 % усіх випадків. Переважна більшість хворих — особи ві­ком понад 50 років, хворіють переважно чоловіки. Поширеність захворювання становить 3,9 та 2 на 100 тис. чоловіків та жінок відповідно.

Етіологія хронічної лімфоїдної лейкемії невідома. У полови­ни хворих визначають цитогенетичні аномалії 12-ї та 14-ї хромосом. В-клітинний фенотип поверхневих антигенів характеризується наявніс­тю фенотипів CD19+, CD20+, CD21+, CD23+, CD24+. Більшість клітин містять рецептори до Fc-фрагмента імуноглобулінів та до еритроцитів мишей. Для В- лімфоцитів характерна низька експресія поверхневих ре­цепторів до IgM та IgD. Клітини більшості хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію з Т-клітинним фенотипом є СВ5-позитивними, не утворю­ють розеток з еритроцитами мишей. Хронічна лімфоїдна лейкемія ха­рактеризується розвитком дефектів клітинного імунітету, пригніченням неспецифічної резистентності організму, частими аутоімунними усклад­неннями (імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія).

Класифікація. Хронічну лімфоїдну лейкемію класифікують за стадіями за системами Рей та Біне, використовуючи зміни в аналізі пе­риферійної крові та клінічні прояви (табл. 4, 5).

Клініка. У 25 % хворих захворювання перебігає безсимптомно і вияляється випадково під час огляду або лабораторних досліджень — зна­ходять абсолютний лімфоцитоз, збільшення лімфатичних вузлів. У разі розвитку клінічних проявів хворі можуть скаржитися на загальне не­здужання, швидку втомлюваність, часті рецидивні інфекційні та гемолі­тичні ускладнення. Збільшення лімфатичних вузлів визначають у 80 % хворих. Під час пальпації вони рухомі, не болючі, тістоподібної консис­тенції, часто сягають великих розмірів. З прогресуванням захворюван­ня спостерігаються схуднення, анемія, геморагічні ускладнення (петехії, екхімози); клітинна інфільтрація легенів, серця, нирок, збільшення лім­фатичних вузлів травного тракту, черевної порожнини, середостіння. У більшості хворих виявляють збільшену селезінку, у деяких розвиваєть­ся значна гепатоспленомегалія. При Т-клітинній хронічній лімфоїдній лейкемії можуть спостерігатися різноманітні неспецифічні висипання на шкірі (оперізувальний лишай, еритема та ін.), пухлиноподібні розрос­тання. Цей варіант хвороби характеризується значною спленомегалією, інколи — гепатомегалією, ураженням шкіри, зрідка збільшуються пери­ферійні, частіше — вісцеральні лімфатичні вузли. Захворювання швид­ко прогресує, можливий розвиток бластного кризу. Т-клітинні варіанти хронічної лімфоїдної лейкемії здебільшого характеризуються феноти­пом CD4+, CD8-, рідше CD4+, CD8+ і дуже рідко - CD4-, CD8+.

Діагностика хронічної лімфоїдної лейкемії базується на виявленні у хворого лейкоцитозу, абсолютного лімфоцитозу в периферійній крові та кістковомозковому пунктаті (див. уклейку, мал. XXV), збільшення лімфатичних вузлів. Під час приготування мазка периферійної крові лімфоцити у хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію мають тенденцію до руйнування, при цьому набувають специфічного вигляду — це так звані тіні зруйнованих клітин Боткіна — Гумпрехта.

Таблиця 4. Систематизація клінічних проявів хронічної лімфоїдної

лейкемії (Rai Staging System, 1990)

Стадія	Клінічні ознаки	Медіана виживання, міс
0	Лімфоцитоз у крові і кістковому мозку	> 150
І	Лімфоцитоз і збільшення розмірів лім­фатичних вузлів	101
II	Лімфоцитоз і збільшення розмірів се­лезінки і (чи) печінки	>71
III	Лімфоцитоз і анемія (рівень гемоглобіну < 110 г/л)	19
IV	Лімфоцитоз і тромбоцитопенія (кіль­кість тромбоцитів < 100 • 109/л)	19

Таблиця 5. Систематизація клінічних стадій хронічної лімфоїдної

лейкемії (Binnet Staging System, 1989)

Стадія	Клінічні ознаки	Медіана виживання, міс
А	Лімфоцитоз у крові та кістковому мозку, пальпується менше як три збільшених лімфоїдних органи	>120
В	Лімфоцитоз у крові та кістковому моз­ку, пальпуються три і більше лімфоїд­них органи	61
С	Ознаки стадії В з анемією (рівень гемо­глобіну < 110 г/л у чоловіків і < 100 г/л у жінок) або з тромбоцитопенією (кіль­кість тромбоцитів <100 • 109/л)	32

Виявлення цього фе­номену є патогномонічним для хронічної лімфоїдної лейкемії. Підвищена чутливість хворих до інфекційних захворювань зумовлена розвитком у них гіпогаммаглобулінемії, функціональних дефектів лімфоцитів.

Часто спостерігаються гранулоцитопенія, анемія і тромбоцитопенія, які спричинюють порушення нормального кровотворення в кістковому мозку унаслідок утворення інфільтратів лімфоцитів. При спленомегалії в селезінці відбувається секвестрація нормальних клітин крові. Небез­печним ускладненням є розвиток аутоімунної гемолітичної анемії або аутоімунної тромбоцитопенії.

У пунктаті кісткового мозку більшість лімфоцитів повинна становити понад 30 % усіх ядерних клітин кісткового мозку.

Диференціальну діагностику хронічної лімфоїдної лейкемії слід проводити насамперед із захворюваннями, які супроводжуються лімфаденопатією та лімфоцитозом — інфекційним мононуклеозом, ту­беркульозом, інфекційним лімфоцитозом. Усі ці захворювання мають свою характерну клінічну симптоматику, не спостерігається значного лейкоцитозу, відсутні зміни в кістковому мозку.

Для волосатоклітинної лейкемії, на відміну від хронічної лімфоїд­ної лейкемії, характерна виражена дифузна реакція на кислу фосфата­зу в лімфоцитах, яка не пригнічується натрію тартратом. У гемограмі зустрічаються лімфоцити з ворсинчастими виростами цитоплазми («во­лосаті»). Важко диференціювати хронічну лімфоїдну лейкемію з неходжкінськими злоякісними зрілоклітинними лімфомами в стадії лей-кемізації. У встановленні діагнозу допомагають біопсія та гістологічне дослідження лімфатичних вузлів, імунне фенотипування.

Прогноз хронічної лімфоїдної лейкемії визначається особливостями клінічного перебігу та динамікою лабораторних показників.

Лікування. Специфічне лікування призначають у разі розвитку у хворих частих інфекційних ускладнень, при значній лімфаденопатії, спленомегалії, тромбоцитопенії. Хворі, в яких діагностовано хронічну лімфоїдну лейкемію з бідною або відсутньою клінічною симптоматикою, можуть спостерігатись амбулаторне, їм не проводять курси хіміотерапії декілька років, оскільки встановлено, що лікування у фазі безсимптомного перебігу не дає покращання виживання порівняно з лікуванням на більш пізніх етапах, при появі виражених клінічних ознак. Проте ге­молітична анемія та імунна тромбоцитопенія вимагають негайного спе­цифічного лікування, незалежно від наявності інших симптомів.

Монохіміотерапія показана при вираженому лейкоцитозі, тоді як при значному збільшенні лімфатичних вузлів ефективніша поліхіміотерапія. Для мототерапії хронічної лімфоїдної лейкемії використову­ють лейкеран (хлорбутин) по 10 —15 мг на добу (на курс 300 — 400 — 700 мг), лейкеран у поєднанні з преднізолоном, циклофосфан (ендоксан) у добовій дозі 200 — 400 — 600 мг всередину, внутрішньовенне або внутрішньом'язово. Найбільш ефективним сучасним методом лікування хворих на хроніч­ну лімфоїдну лейкемію є призначення насамперед аналогів пуринових нуклеотидів: флударабін у дозі 25 мг на добу впродовж 5 днів кожного місяця. Застосування даного препарату дає повну або часткову ремісію в 70 — 90 % хворих. Стимуляцію апоптозу пухлинних клітин спричинює застосування 2-хлордіоксіаденозину (кладрибіну) в дозі 0,1 мг/кг на добу впродовж 7 днів щомісяця, внутрішньовенно. За відсутності терапевтичного ефекту від монотерапії та в разі знач­ного збільшення лімфатичних вузлів, селезінки застосовують комбіно­вані схеми LVPP (вінбластин, лейкеран, прокарбазин, преднізолон), CVPP (замість хлорбутину призначають циклофосфан), М2 (вінкристин, мелфалан, циклофосфан, BCNU, преднізолон), COP (циклофосфан, онковін (вінкристин), преднізолон), COP з рубоміцином або карміноміцином. У хворих, рефрактерних до хіміотерапії, застосовують променеву терапію. При розвитку імунних ускладнень — гемолітичної анемії, тромбоцитопенії — показана терапія кортикостероїдами.

Прогноз. Тривалість життя хворих залежить від особливостей пере­бігу хронічної лімфоїдної лейкемії, у середньому становить 5 — 6 років, в окремих випадках — 10 — 20 років. У 3 % випадків спостерігається трансформація хронічної лімфоїдної лейкемії в агресивну В-клітинну лімфому, в 1 % — у гостру лімфоїдну лейкемію.

ХРОНІЧНА МІЄЛОЇДНА ЛЕЙКЕМІЯ

Хронічна мієлоїдна лейкемія — пухлинне захворювання, яке виникає з клітини-попередниці мієлопоезу, спільної для гранулоцитарного, еритроцитарного та мегакаріоцитарного ростків кровотворення, що зумовлює залучення в патологічний процес клітинних елементів усіх трьох вказа­них вище «ліній» гемопоезу. Захворювання вперше описано в 1845 р. Graigie, Bennett і Virchows. Хронічна мієлоїдна лейкемія займає п'яте місце в структурі захворюваності на гемобластози (8,9 % випадків). За­хворюваність на 100 тис. населення становить 1 — 1,7 випадку.

Етіологія і патогенез. У групі хімічних канцерогенів не вда­лось ідентифікувати агенти, що мають причинний зв'язок з розвитком хронічної мієлоїдної лейкемії. Доведено, що вплив радіації призводить до збільшення частоти виникнення захворювання. Імовірно, що в розвит­ку хронічної мієлоїдної лейкемії важливу роль відіграють молекулярні механізми, пов'язані з утворенням філадельфійської (Ph¹) хромосоми. Ph'-хромосому визначають у клітинах кісткового мозку і периферійної крові більш ніж у 95 % хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію, це є результатом реципрокної транслокації між хромосомами 9-ю і 22-ю, t (9; 22) (q34; qll). Продуктом Ph'-хромосоми є комплексний білок bcr/abl (р 210). Майже у 5 % хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію Ph'-хромосома не визначається (так звані Ph'-негативні випадки). При цьо­му у декого із хворих виявляються характерні аномалії bcr/abl.

Хронічна мієлоїдна лейкемія є клональним мієлопроліферативним захворюванням, при якому уражуються поліпотентні стовбурові клі­тини-попередниці мієлоїдних, еритроїдних, лімфоїдних клітин і мега­каріоцитів.

Класифікація. Більшість клініцистів виділяють три клінічні фази перебігу хронічної мієлоїдної лейкемії: хронічну (моноклонову, або роз­горнуту), прогресуючу (фазу акселерації) і бластний криз (гостру фазу; К.М. Абдулкадиров та ін., 1998).

Клініка. На початку розвитку захворювання скарги зазвичай від­сутні. Захворювання часто діагностують випадково під час профілак­тичних оглядів, на прийманні в лікаря з приводу інших хвороб. З про­гресуванням процесу клінічна симптоматика стає більш визначеною. Спостерігаються підвищена стомлюваність, загальне нездужання, біль у кістках, підвищена пітливість. Збільшуються розміри печінки й селезін­ки. Приєднуються інфекційні ускладнення.

Розроблено діагностичні критерії, у разі виявлення яких можна вста­новити діагноз хронічної мієлоїдної лейкемії в хронічній фазі:

• поєднане або ізольоване збільшення розмірів селезінки і (або) пе­чінки;

• вміст лейкоцитів у периферійній крові > 80•10⁹/л;

• зсув лейкоцитарної формули вліво із загальною кількістю мієлобластів і промієлоцитів > 4 %;

• загальна кількість клітин кісткового мозку > 350•10⁹/л;

• загальна кількість бластів і промієлоцитів у кістковому мозку > 8 %;

• вміст клітин нейтрофільного ряду з урахуванням бластних форм у кістковому мозку > 85 %;

• загальна кількість клітин базофільного й еозинофільного рядів у кістковому мозку > 6,5 %;

• вміст клітин еритроїдного ряду в кістковому мозку < 5 %;

• гіперплазія гранулоцитарного ростка (часто в поєднанні з мегакаріоцитарним) у трепанобіоптаті кісткового мозку.

Згідно з критеріями «Міжнародного реєстру з трансплантації кістко­вого мозку», ознаками прогресуючої фази хронічної мієлоїдної лейкемії є такі:

• кількість лейкоцитів важко контролюється звичайними дозами мієлосану (мілерану) або гідроксисечовини (гідреа); необхідним є збіль­шення доз цих цитостатичних препаратів або скорочення інтервалів між курсами;

• на фоні ефективної раніше терапії спостерігається швидке подвоєн­ня кількості лейкоцитів (менше ніж за 5 днів);

• кількість бластних клітин у крові або кістковому мозку > 10 %;

• сумарний вміст бластних клітин і промієлоцитів у крові або кістко­вому мозку дорівнює або перевищує 20 %;

• сумарний вміст еозинофілів і базофілів у крові або кістковому моз­ку дорівнює або перевищує 20 %;

• рефрактерна анемія або тромбоцитопенія, які не чутливі до терапії мієлосаном або гідроксисечовиною;

• персистивний тромбоцитоз;

• виявлення додаткових хромосомних аномалій;

• спленомегалія, яка прогресує;

• розвиток мієлофіброзу.

Визначальною ознакою бластного кризу у хворих на хронічну міє­лоїдну лейкемію є збільшення сумарної кількості бластних клітин у пе­риферійній крові чи кістковому мозку до 30 % і більше. З'являються нові клони клітин, які з прогресуванням захворювання починають пере­важати. У хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію розрізняють декілька варіантів бластного кризу: мієлобластний, лімфобластний, промієлоцитарний, монобластний, мієломонобластний, еритробластний, мегакаріобластний. Пухлинні клітини виходять за межі кісткового мозку, метастазують у селезінку, печінку, лімфатичні вузли, кістки, інші органи і тканини. Хронічна фаза хронічної мієлоїдної лейкемії триває роками. Тривалість життя хворого у фазі бластного кризу, як правило, становить декілька місяців. У хворих розвивається клініка гострої лейкемії: поси­люється біль у кістках, наростають ознаки інтоксикації, збільшуються печінка, селезінка, розвиваються важка анемія, тромбоцитопенія.

Крім описаних варіантів бластного кризу хронічної мієлоїдної лей­кемії виділяють екстрамедулярний, або позакістковомозковий, бластний криз. Він може бути обумовлений появою бластних елементів у лімфа­тичних вузлах, печінці, селезінці, під шкірою, в інших органах та тка­нинах, без ознак ураження кісткового мозку, що свідчить про його бластну трансформацію. У свою чергу, екстрамедулярний бластний криз поділяють на мієлобластний, лімфобластний і недиференційований.

Ph'-негативні форми хронічної мієлоїдної лейкемії відрізняються швидким прогресуванням та важким перебігом.

Діагностика. У діагностиці допомагає виявлення у хворого збіль­шення розмірів печінки і селезінки та зміни показників крові: нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво, базофільно-еозинофільна асоціація (паралельне збільшення кількості базофілів та еозинофілів у лейкоцитарній формулі), розвиток анемії, тромбоцито­пенії. Під час проведення цитохімічних досліджень у хворих на хроніч­ну мієлоїдну лейкемію спостерігається позитивна реакція на пероксидазу в середньому в 98,7 % клітин, ліпіди виявляють у 97 % цих клітин, а полісахариди — у 95,4 % таких клітин. У діагностиці фази хронічної мієлоїдної лейкемії та варіанта бластного кризу важливо визначити моноклональні антитіла за методом імунного фенотипування.

Диференціальну діагностику хронічної мієлоїдної лейкемії необ­хідно проводити перш за все з такими захворюваннями, як сублейкемічний мієлоз, гостра лейкемія, лейкемоїдна реакція мієлоїдного типу.

На сублейкемічний мієлоз хворіють особи у віці 50 — 60 років і стар­ше. Для цього захворювання характерні більш тривалий перебіг, по­мірна клінічна симптоматика, значна спленомегалія, помірна анемія та лейкоцитоз, значний тромбоцитоз. На відміну від хронічної мієлоїдної лейкемії в мієлограмі при сублейкемічному мієлозі переважають зрілі або дозріваючі нейтрофіли, кількість мегакаріоцитів перевищує норму.

Вирішальне значення має трепанобіопсія, визначення Ph'-хромосоми в клітинах кісткового мозку.

Для гострої лейкемії характерне лейкемічне зіяння (hiatus leucaemicus), у той час як при хронічній мієлоїдній лейкемії в лейкограмі наявні «проміжні форми». При гострій лейкемії відсутня еозинофільно-базофільна асоціація. Кількість тромбоцитів при хронічній мієлоїдній лей­кемії нормальна або підвищена, у той час як при гострій лейкемії з са­мого початку визначається тромбоцитопенія, у кістковому мозку виявля­ють значну кількість бластних клітин (понад 30 %), зниження кількості або відсутність мегакаріоцитів, пригнічення нормального гемопоезу.

Лейкемоїдна реакція мієлоїдного типу розвивається при активно­му туберкульозному процесі, екзогенній інтоксикації, спричиненій от­руєнням сульфаніламідними препаратами, оловом, ртуттю, адреналіну гідрохлоридом, серцевими глікозидами, чадним газом; при гострих за­пальних та інфекційних захворюваннях (сепсис, скарлатина, бешиха, гнійні процеси, пневмонія, гнійні випітні плеврити, дифтерія, шигельоз, висипний тиф тощо). Крім характерного клінічного перебігу перерахо­ваних захворювань у диференціальній діагностиці допомагає відсутність у лейкограмі базофільно-еозинофільної асоціації, наявність токсичної зернистості нейтрофілів, відсутність змін у мієлограмі. Прояви лейкемоїдних реакцій зникають при усуненні етіологічного чинника. При ме­тастазуванні пухлини в кістковий мозок у ньому можна виявити атипові пухлинні клітини.

Лікування хронічної мієлоїдної лейкемії залежить від стадії захво­рювання. На ранніх стадіях, у випадку слабо виражених клініко-гематологічних проявів, хворі перебувають на диспансерному спостереженні.

Гідроксисечовину (гідреа) використовують в якості первинного за­собу лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію. Він впливає на мієлоїдні клітини, що проліферують. Призначають гідреа в добовій дозі 40 — 50 мг/кг з подальшим зниженням дози під контролем кількості лейкоцитів. Доза підтримувальної терапії — 20 мг/кг. Зазвичай курс лікування триває 2 — 3 тиж.

За наявності ознак прогресування хвороби призначають мієлосан, який діє головним чином на стовбурові кровотворні клітини, менш ак­тивно — на клітини-попередниці окремих ростків кровотворення і май­же не впливає на швидко проліферуючі клітини. Мієлосан призначають усередину, доза залежить від кількості лейкоцитів, розмірів селезінки і коливається в межах 2 — 8 мг на добу. Якщо рівень лейкоцитів становить 15•10⁹/л, — препарат призначають по 2 мг 2 — 3 рази на тиждень. При досягненні ремісії проводять підтримувальну терапію: приймання препарату по 2 — 4 мг 1—3 рази в 7—10 діб. Курсова доза зазвичай ста­новить 250 — 300 мг. У хворих, резистентних до мієлосану, або за від­сутності ефекту від нього, у хронічній стадії захворювання призначають мієлобромол, гексафосфамід.

Гексафосфамід, як і мієлобромол, діє переважно на пул клітин, що проліферують. Залежно від рівня лейкоцитозу мієлобромол застосову­ють по 125 — 250 мг на добу під контролем показників крові (можливий розвиток цитопенічних реакцій). Тривалість курсу індивідуальна (як правило, 2 — 4 тиж). Для підтримувальної терапії призначають мієло­бромол у дозі 125 — 250 мг 1 раз у 5 — 7 — 10 діб. Гексафосфамід засто­совують по 20 мг на добу при кількості лейкоцитів 100•10⁹/л, при лейкоцитозі в межах 90 — 80•10⁹/л — по 10 мг щодобово або по 20 мг через добу. Згодом при зменшенні лейкоцитозу — 10 —20 мг 2 рази на тиждень. Середня курсова доза становить 150 — 600 мг. Підтримувальна терапія: 10 — 20 мг гексафосфаміду 1 раз у 7—10—15 діб.

Поліхіміотерапію проводять у прогресуючій стадії хронічної міє­лоїдної лейкемії (у фазі акселерації), коли монотерапія неефективна. Використовують схеми «7+3», АВАМП (цитозин-арабінозид + вінкристин + метотрексат + 6-меркаптопурин + преднізолон), ЦВАМП (цикло-фосфан + вінкристин + аметоптерин + 6-меркаптопурин + преднізолон), програму L-15. Лікування бластного кризу проводять за програмою лі­кування гострої нелімфобластної або лімфобластної лейкемії. В останні роки доведено, що при хронічній мієлоїдній лейкемії ефективні інтерфе­рони. Відомо, що а₂-інтерферон інгібує ріст колоній гранулоцитів та мо­ноцитів, а у-інтерферон впливає на стовбурову клітину. а₂-Інтерферон застосовують у дозі 3 000 000 — 5 000 000 ОД/м², а у-інтерферон — по 0,25 — 5 мг/м² внутрішньом'язово, щодоби, упродовж 3—12 міс. Тера­пія інтерфероном може призводити до ліквідації клону клітин з філа­дельфійською хромосомою (цитогенетична ремісія).

У розгорнутій стадії захворювання можливе застосування проме­невої терапії, лейкоцитаферезу, спленектомії. Призначають також сим­птоматичну терапію, яка включає дезінтоксикаційні заходи, лікування інфекційних ускладнень, анемії, тромбоцитопенії. Проте єдиним мето­дом, який дає шанс повного виліковування хворих на хронічну міє­лоїдну лейкемію, є трансплантація кісткового мозку від ідентичних за HLA-системою близьких родичів або однояйцевих близнюків.