bushma_farma

Таблица 11.1. Опиоидные рецепторы и эффекты их возбуждения

Анальгетики

Определение. Это лекарственные средства, ↓ болевую чувствительность без выключения сознания и других видов чувствительности.

Классификация: 1) опиоидные, 2) неопиоидные, 3) смешанные.

Опиоидные анальгетики

Определение. Это лекарственные средства, ↓ внутрицентральное проведение и восприятие боли, а при повторном применении вызывающие психическую и физическую зависимость (морфинизм).

Классификация (рис.11.2)

171

Рисунок 11.2. Опиоидные анальгетики и антагонисты

Сильные агонисты

Морфин

Происхождение. Алкалоид мака снотворного (рис. 11.3).

Рисунок 11.3. Мак снотворный (Papaver somniferum)

172

Механизм действия. Возбуждает опиоидные рецепторы. Из нейрона выходит K+. Развивается гиперполяризация плазматической мембраны нейронов ноцицептивной системы. Вольтажчувствительные Сa++-каналы не открываются. Сa++ не входит в аксон. Медиатор боли не выделяется в синапс. Боль исчезает. Обладают высоким сродством к μ- и меньшим – к δ- и κ- рецепторам.

Действие ЦНС. Анальгезия, эйфория, заторможенность, ↓ дыхания

икашля, ↑ внутричерепного давления, миоз, тошнота и рвота, брадикардия.

Анальгезия. Больные не чувствуют боль, но чувствительность сохраняется. То есть боль воспринимается как что-то приятное.

Эйфория. Больной, ощущающий боль, или наркоман, испытывают сильное удовлетворение и благополучие. Исчезают тревога и дискомфорт. Механизм: стимуляция вентральной покрышки. Она – причина наркомании.

Заторможенность. Это сонливость, ↓ сознания, нарушение способности к рассуждению. Сон чаще развивается у молодых. Не глубокий. Сочетание сильных агонистов с седативными и снотворными потенцирует их действие. Более выраженным седативным действием обладает морфин. В меньшей степени – меперидин, фентанил.

Угнетение дыхания. Дозозависимое. До остановки. Механизм: ↓ чувствительность нейронов дыхательного центра к

СО2. [Примечание. ↓ Дыхания – причина смерти при острой передозировке морфина].

Угнетение кашля. Не коррелирует с анальгезией и ↓ дыхания. Рецепторы, вовлеченные в противокашлевое действие, отличаются от таковых, вовлеченных в обезболивание. ↓ Кашля приводит к ↑ секрета в бронхах с последующей обструкцией дыхательных путей и ателектазам.

↑Внутричерепного давления. Механизм. ↓ Дыхание. В

крови ↑ СО2. Расширяются сосуды мозга. ↑ Мозговой кровоток

ивнутричерепное давление. Поэтому морфин противопоказан людям с тяжелыми поражениями ЦНС.

173

Миоз. Морфин возбуждает ядра глазодвигательных нервов. ↑ Парасимпатическая стимуляция глаз. Избыток ацетилхолина вызывает сокращение круговой мышцы радужки. Толерантность не развивается. У всех наркоманов выясняют состояние зрачка. [Примечание. Это важный диагностический прием. В большинстве случаев комы и ↓ дыхания развивается мидриаз. Миоз устраняют атропин и антагонисты опиоидов].

Тошнота, рвота. Морфин угнетает рвотный центр, но стимулирует триггерную хеморецепторную зону. Развиваются тошнота, рвота. Стимулирует вестибулярный аппарат. Поэтому тошнота и рвота ↑ в транспорте. Рвота не вызывает неприятных ощущений.

Брадикардия. Стимулирует ядра блуждающих нервов.

Нейроэндокринные эффекты. Морфин ↓ высвобождение гонадотропин- и кортикотропин-рилизинг гормонов. ↓ Концентрация: лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, АКТГ и β-эндорфинов; тестостерона и кортизола. ↑ Высвобождение пролактина и гормона роста за счет ослабления на них дофаминергического ингибирующего действия.

Резюме. Одни отделы ЦНС морфин возбуждает, другие тормозит.

Периферические эффекты Ригидность мышц туловища. Морфин ↑ тонус скелетной

мускулатуры. ↓ Эффективность работы мышц грудной клетки. ↓ Легочная вентиляция. Ригидность устраняют антагонисты.

ЖКТ. Запор. Опиоидные рецепторы имеют высокую плотность в ЖКТ. Механизм: морфин ↓ выделение ацетилхолина в синапсах ЖКТ.

Мочеполовая система. Морфин ↓ кровоток в почках и их функцию. ↑ Тонус мочеточников и мочевого пузыря. Мочевыведение ↓, особенно в послеоперационном периоде.

Матка. Удлиняет родовой акт.

Другие эффекты. Морфин вызывает покраснение кожи и ощущение тепла за счет расширения сосудов. Иногда бывает потливость и крапивница. Механизм: 1) центральные эффекты, 2) ↑ выделения гистамина из тучных клеток.

Толерантность и зависимость. При часто повторяющих-

ся введениях морфина в лечебных дозах развивается толерант-

174

ность. Для получения эффекта, равного первоначальному, ↑ дозу.

Толерантность: 1) фармакокинетическая, 2) фармакодинамическая.

1. Фармакокинетическая. Активируется биотрансформация морфина в печени.

2. Фармакодинамическая. Down – регуляция опиоидных рецепторов.

Степень толерантности к некоторым эффектам морфина

(рис. 11.4)

ТОЛЕРАНТНОСТЬ К МОРФИНУ

ВЫСОКАЯ

АНАЛЬГЕЗИЯ

ЭЙФОРИЯ

ЗАТОРМОЖЕННОСТЬ

ТОШНОТА

РВОТА

ДЫХАНИЯ

ДИУРЕЗА

КАШЛЯ

УМЕРЕННАЯ

БРАДИКАРДИЯ

МИНИМАЛЬНАЯ ИЛИ ОТСУТСТВУЕТ

МИОЗ

ЗАПОРЫ

СУДОРОГИ

АНТАГОНИСТИЧЕСКИЕ

ЭФФЕКТЫ

Рисунок 11.4. Степень толерантности к эффектам морфина

Физическая зависимость. Необходимы повторные введения для профилактики абстиненции

Применение. Тяжелая боль. Вызывает обезболивание и засыпание. Это важно, особенно в послеоперационном периоде.

Лечение поноса. Морфин ↓ сократимость гладкой мускулатуры кишечника и ↑ тонус. Применяют при холере.

Облегчение кашля. Морфин ↓ кашель. Применяют при кашле, развивающемся при переломе ребер.

175

Фармакокинетика. Проникает через плаценту. [Примечание. Применение в акушерстве может привести к рождению ребенка с угнетенным дыханием. Новорожденные от матерейнаркоманок характеризуются физической зависимостью с симптомами отмены морфина, если он не поступает в их организм].

Побочное действие. Тяжелое угнетение дыхания, рвота, дисфория, гипотония. ↑ Внутричерепное давление. Развивается ишемия ЦНС. При гипертрофии простаты может вызвать острую задержку мочеотделения. Серьезное осложнение – угнетение дыхания при эмфиземе и у больных с легочносердечными заболеваниями.

Взаимодействия. С седативным и снотворным. Результат

– потенцированный синергизм в отношении торможения ЦНС.

Острое отравление морфином

Клиника. Эйфория, беспокойство, ощущение жара, сухость во рту, головокружение, головная боль, потливость, позывы к мочеиспусканию, сонливость, оглушенность, кома. ↓ АД, точечные зрачки. [Примечание. По мере прогрессирования гипоксии зрачки расширяются]. ↑ Спиномозговые рефлексы, гипотермия. Редкое (3–5 в мин.), поверхностное дыхание. Смерть от остановки дыхания.

Помощь. Налоксон в вену.

Героин Получение. Не встречается в природе. Получают путем

ацетилирования морфина в позициях, обозначенных точками на рис. 11.5.

Рисунок 11.5. Строение морфина, героина, налоксона

176

Действие. Героин в 3 раза сильнее морфина. Вызывает выраженную эйфорию.

В медицине не используется.

Фармакокинетика. Героин более жирорастворим. Быстрее морфина проникает в ЦНС и превращается в морфин.

Метадон

Происхождение. Синтетический пероральный опиоид. Механизм действия. Возбуждает μ-рецепторы.

Действие. Обезболивающее действие метадона равно морфину. Эффективен при приёме внутрь. Сужение зрачка и угнетение дыхания метадоном длятся 24 часа. ↑ Давление желчи, вызывает запоры. Эйфория выражена в меньшей степени,

чем у морфина.

Фармакокинетика. Назначают внутрь. Всасывается в ЖКТ.

Применение. Для контроля симптомов отмены и лечения наркоманов. Больных затем медленно выводят из метадоновой зависимости. [Примечание. Метадон вызывает средней степени выраженности синдром отмены. Протекает не так тяжело. Переносится легче].

Побочное действие. Наркомания.

Меперидин

Происхождение. Синтетический опиоид. Действие Дыхание. Угнетение.

Сердечно-сосудистая система. Незначительное действие при приеме через рот. При внутривенном введении вызывает ↓ сопротивления току крови, ↑ периферического кровотока, тахикардию. Последняя – за счет антимускариновых свойств. Обладает отрицательным инотропным действием. Расширяет сосуды мозга. ↑ Давление ликвора.

ЖКТ. Меперидин сокращает гладкую мускулатуру. Развивается запор.

Глаз. В отличие от морфина, расширяет зрачок. Применение. Меперидин вызывает обезболивание при

тяжелой боли. В отличие от морфина, не используют при поносе и кашле. Вызывает менее выраженную задержку мочеотделения, чем морфин.

177

Побочное действие. Дрожь, подергивание мышц, судороги. Отличается от других опиоидов тем, что в больших дозах расширяет зрачок и вызывает чрезмерные рефлексы. Меперидин – наркотик. Заменяет морфин и героин при использовании наркоманами. У больных почечной недостаточностью накапливается его метаболит – нормеперидин. Вызывает судороги.

Тримеперидин

Действие. Сильный анальгетик. Слабее морфина угнетает дыхание, слабее возбуждает ядра блуждающего нерва и рвотный центр. Спазмолитик, но стимулирует матку.

Фармакокинетика. Назначают внутрь и парентерально. Быстро всасывается.

Взаимодействие. С местными анестетиками. Результат – ↑ действия последних.

Фентанил

Действие. По силе обезболивающего действия в 80 раз превосходит морфин.

Фармакокинетика. Быстрое начало и короткое (15–30 минут) действие.

Взаимодействие. С дроперидолом. Результат – разобщенная анестезия (нейролептанальгезия).

Суфентанил

Действие. В 5–7 раз активнее фентанила.

Умеренные агонисты

Кодеин

Действие. Слабее морфина при парентеральном и сильнее при энтеральном применении. Обладает противокашлевым действием в дозах, которые не устраняют боль. Сила обезболи-

вающего действия – как у кислоты ацетилсалициловой.

Применение. Редко самостоятельно. Чаще в сочетанных лекарственных формах (с кислотой ацетилсалициловой, парацетамолом).

Побочное действие. Менее выраженная эйфория, чем у морфина. Редко вызывает наркоманию. [Примечание. Для устранения кашля вместо кодеина используют декстрометорфан. Последний не обладает обезболивающим действием. Слабый наркотик].

178

Слабые агонисты

Пропоксифен

Действие. При парентеральном применении вызывает обезболивание в 2 раза слабее, чем у кодеина. При приеме внутрь активность составляет 1/3 от таковой у кодеина.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ с пиком уровня в плазме через 1 час. Метаболизируется в печени.

Применение. В комбинации с кислотой ацетилсалици-

ловой для ↑ анальгезии.

Побочное действие. Тошнота, анорексия, запор. Передозировка. Заторможенность, ↓ дыхания, судороги,

галлюцинации, кардиотоксичность, отек легких.

Помощь при передозировке. Налоксон. Устраняет заторможенность и угнетение дыхания, но не кардиотоксичность.

Взаимодействие. Со спиртом этиловым и седативными.

Результат – тяжелое угнетение ЦНС, приводящее к смерти от угнетения дыхания и кардиотоксичности.

Частичные агонисты

Бупренорфин

Механизм действия. Частичный агонист μ-рецепторов. Действие. Длительное за счет прочного связывания с ре-

цептором.

Применение. Для детоксикации и поддерживающего лечения героиновых наркоманов.

Агонисты-антагонисты

Механизм действия. Агонисты δ-, κ- и антагонисты μ- рецепторов (рис. 11.6).

Действие. У людей, которые не получали опиоиды, аго- нисты-антагонисты обладают агонистическим действием, а у наркоманов – антагонистическим. Обостряют симптомы отмены. Вызывают не эйфорию, а дисфорию (плохое настроение).

179

Рисунок 11.6. Механизм действия агонистов, агонистов-антагонистов и антагонистов опиоидов

Пентазоцин

Действие. Эйфория менее выражена, чем у морфина. Применение. 1. Умеренная боль. 2. Для ↓ симптомов зави-

симости к морфину.

Фармакокинетика. Применяют через рот и парентерально. Побочное действие. ↓ Дыхания и перистальтики ЖКТ, ↑ АД. Галлюцинации, кошмары, головокружение. При стенокар-

дии ↑ давление в аорте и легочной артерии. Поэтому ↑ нагрузку на сердце. ↓ Почечный кровоток.

Антагонисты [Примечание. Не являются анальгетиками].

Налоксон

Строение. Производное морфина с громоздкими заместителями у атома азота (см. рис. 11.5).

Механизм действия. Вытесняет опиоиды из рецепторов

(рис. 11.7).

Действие. На нормальных людей не действует. У наркоманов приводит к прекращению действия опиоида. Развивается синдром отмены. Механизм: вытесняет опиоид из рецептора.

Применение. Передозировка опиоидов. В течение 30 с. после внутривенного введения налоксона угнетение дыхания и кома, вызванные передозировкой героина, исчезают. Возвращается сознание, появляется настороженность.

180