Ядерные рецепторы

Ядерные рецепторы — белки-рецепторы стероидных гормонов (минерало- и глюкокортикоиды, эстрогены, прогестины, тестостерон), ретиноидов, тиреоидных гормонов, жёлчных кислот, витамина D₃. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и участок, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК. Другими словами, ядерные рецепторы — активируемые лигандом факторы транскрипции (рис. 4–13). В геноме человека имеется более 30 ядерных рецепторов, лиганды которых находятся на стадии идентификации (сиротские рецепторы).

Рис. 4–13. Взаимодействие стероидного гормона с клеткой [11]. Транспорт многих стероидных гормонов во внутренней среде организма осуществляют специальные транспортные белки. Стероидный гормон отделяется от связывающего белка и проходит через клеточную мембрану внутрь клетки–мишени, где соединяется с рецептором. Комплекс гормона с рецептором поступает в ядро и взаимодействует со строго определённым фрагментом ДНК, далее происходит транскрипция конкретных генов.

Вторые посредники

Внутриклеточные сигнальные молекулы (вторые посредники) передают сигнал от мембранных рецепторов на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал. К вторым (внутриклеточным) посредникам относятся циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерол, Ca²⁺, а также продукты окисления арахидоновой кислоты.

 Циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ). Цепь реакций, ключевым звеном в которой служит цАМФ, выглядит так: гормон  рецептор  активатор (G_s ) аденилатциклазы  активность аденилатциклазы  [цАМФ]­  активация цАМФ–зависимой протеинкиназы A  фосфорилирование различных белков (преимущественно ферментов)  каскад ферментативных реакций  физиологический ответ клетки. Фундаментальное свойство этой и других систем вторых посредников заключается в том, что сигнал многократно усиливается (феномен мультипликации). Например, достаточно нескольких молекул аденилатциклазы, чтобы активировать многие молекулы других ферментов и пустить в ход нарастающий каскад ферментных реакций. Таким путём даже небольшое количество молекул лиганда может вызвать мощный физиологический ответ клетки–мишени.

Примеры

 АКТГ ... (клетки коры надпочечника)  ... ­[цАМФ]  ... секреция альдостерона и кортизола.

 Вазопрессин ... (эпителий собирательных трубочек и протоков почки)  рецептор вазопрессина V2 ...  ­[цАМФ]  ... водные каналы (аквапорин 2)  ... увеличение реабсорбции воды.

 Адреналин ... (гепатоциты)  ... ­[цАМФ]  ... фосфорилирование киназы гликоген фосфорилазы (активация), гликоген синтазы (инактивация), ингибитора фосфопротеинфосфатазы 1 (активация)  ... активация гликолиза, освобождение глюкозы.

 Ацетилхолин ... (кардиомиоциты)  мускариновые холинорецепторы  ... [цАМФ], ­[цГМФ]  ... активация цГМФ–зависимой протеинкиназы  ... подавление активности потенциалозависимых Ca²⁺‑каналов  ... уменьшение ЧСС.

 Инозитолтрифосфат и диацилглицерол (рис. 4–14). G‑белок активирует фосфолипазу C, что приводит к отщеплению от фосфоинозитолбифосфата фосфолипидов клеточной мембраны двух вторых посредников — цитозольного инозитолтрифосфата и мембранного диацилглицерола.

Рис. 4–14. Роль инозитолтрифосфата и диацилглицерола в реализации эффекта лигандов на клетку–мишень [11]. Образование комплекса лиганда с рецептором стимулирует G‑белок, который активирует фосфолипазу С. Фосфолипаза С катализирует расщепление инозитол-4,5-бифосфата (PIP₂) на инозитол-1,4,5-трифосфат (IP₃) и диацилглицерол (DAG). Инозитолтрифосфат (IP₃) вызывает освобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо кальция. Ca²⁺–зависимая протеинкиназа С, активированная диацилглицеролом (DAG), фосфорилирует белки клетки.

 Диацилглицерол активирует протеинкиназу C, что приводит к фосфорилированию мембранных белков с многочисленными физиологическими эффектами (в том числе — поступление Ca²⁺ в клетку).

 Инозитолтрифосфат связывается с его рецепторами в мембране цистерн гладкой эндоплазматической сети и открывает Ca²⁺‑каналы, что и приводит к выбросу в цитозоль Ca²⁺из этого внутриклеточного кальциевого депо (см. рис. 3–10). Этот механизм функционирует в овоцитах, лимфоцитах, ГМК и других клетках, в том числе и в канальцах почки:

Вазопрессин ... (эпителий собирательных трубочек и протоков почки)  рецептор вазопрессина V1 ...  ­[инозитолтрифосфат]  ...  ­[Ca²⁺]  ... водные каналы (аквапорин 2)  ... увеличение реабсорбции воды.

 Ионы Ca²⁺ _— распространённый второй посредник, регулирующий множество процессов (рассмотрены в разных главах учебника). Функционирование ионов Ca²⁺ в качестве вторых посредников возможно лишь при поддержании нормальной [Ca²⁺] в цитозоле в крайне низких пределах (<100 нмоль/л), что поддерживается Ca²⁺–АТФазами плазмолеммы и внутриклеточных депо кальция (например, эндоплазматический ретикулум). Рецепторы ионов Ca²⁺ — Ca²⁺–связывающие белки (например, тропонин C, кальмодулин и др.).

 Производные арахидоновой кислоты.