Гомоцис- Серин Цистатионин α-кетобутират Цистеин

теин

Рис. Механизм действия коферментов пиридоксина.

8. Синтетазы 3-кетодигидросфингозида, участвующей в реакциях биосинтеза сфинголипидов (из серина и пальмитил~ КоА).

Таким образом, витамин В₆ характеризуется исключительно широким спектра биологического действия. Он принимает участие в регуляции белкового, углеводного и липидного обмена, биосинтезе гема и биогенных аминов, гормонов щитовидной железы и других биологически активных соединений. Помимо каталитического действия, пиридоксальфосфат участвует в процессе активного транспорта некоторых аминокислот через клеточные мембраны; ему присуща функция регулятора конформационного состояния гликогенфосфорилазы – главного регулируемого фермента, осуществляющего распад гликогена.

Гиповитаминоз. Основными проявлениями недостаточности витамина В₆ являются гипохромная анемия и судороги. Отмечается развитие сухого себорейного дерматита, стоматита и глоссита. Чаще всего пиридоксиновая недостаточность наблюдается у маленьких детей при искусственном вскармливании стерилизованным молоком (разрушается витамин В₆), у беременных при токсикозах, а также у взрослых при длительном лечении противотуберкулёзным препаратом изониазидом (антагонист пиридоксаля). Повышенная возбудимость и склонность к судорогам объясняются недостаточным образованием ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) – медиатора торможения нейронов. Поражения кожи частично обусловлены недостаточностью витамина РР, в синтезе которого принимает участие витамин В_6. По данным клинических наблюдений, дефицит пиридоксаля предрасполагает к инфаркту миокарда.

Врождённые нарушения обмена пиридоксина. Наиболее хорошо изученными энзимопатиями, связанными с дефектом пиридоксальзависимых ферментов, являются: врождённая гомоцистинурия, врождённая цистатионинурия, наследственная ксантуренурия, пиридоксинзависимый судорожный синдром и пиридоксинзависимая анемия.

Гомоцистинурия. При этом заболевании имеется недостаточность цистатионинсинтазы – витамин В₆-зависимого фермента, катализирующего конденсацию гомоцистеина и серина с образованием цистатионина (при других формах гомоцистинурии страдают другие ферменты, участвующие в обмене гомоцистеина). В крови и тканях больных накапливаются аминокислоты гомоцистеин и метионин (предшественник гомоцистеина), первая легко экскретируется почками в виде своей окисленной формы – гомоцистина. Обнаружение гомоцистеина в крови и гомоцистина в моче служит диагностическим тестом на гомоцистинурию.

Заболевание обнаруживается у детей или подростков, проявляясь своеобразным симптомокомплексом: эктопией хрусталика (иногда подвывих хрусталика является единственным начальным симптомом заболевания); генерализованным остеопорозом и деформациями скелета (у ребёнка - «паучьи» конечности, т.е. длинные и тонкие, наблюдается искривление позвоночника, а также плоскостопие, неправильный прикус зубов); своеобразной походкой (негнущаяся походка из-за дефекта зрения и костных аномалий); замедлением физического развития (ходить дети начинают с 1,5-2 лет). Дети с гомоцистинурией, как правило, светловолосы и голубоглазы (нарушение пигментации). Задержка умственного развития наблюдается не всегда. Основной причиной гибели больных является тромбоз артерий или вен; тромбообразование может происходить в различных участках тела.

Лечение заключается в длительном назначении высоких доз пиридоксина – до 0,5-1,0 г в сутки. Прекращение приёма витамина приводит к появлению всех характерных симптомов заболевания. Однако при пиридоксин-резистентной гомоцистинурии (полное отсутствие апофермента цистатионинсинтазы либо грубый дефект её структуры) не эффективны даже высокие дозы витамина В_6; положительное терапевтическое действие оказывает ограничение метионина в диете, дополнительный приём L-цистина и фолиевой кислоты.

Учитывая необратимость нарушений скелета, психического и умственного развития, диагностировать гомоцистинурию необходимо в младенческом возрасте. Для количественного определения гомоцистина могут быть использованы колориметрический цианид-нитропруссидный и другие методы.

Цистатионинурия. Заболевание обусловлено генной мутацией апофермента цистатионазы (см. выше). При этом в мочу экскретируется значительное количество цистатионина, который в норме практически не определяется. Основным проявлением болезни является задержка умственного развития.

Лечение: высокие дозы витамина В₆.

Наследственная ксантуренурия (синдром Кнаппа) встречается довольно часто – у 0,5-1% населения. Заболевание вызывается недостаточностью витамин В₆-зависимого фермента кинурениназы, вследствие чего нарушается превращение триптофана в никотиновую кислоту (витамин РР), при этом в крови и тканях накапливаются метаболиты триптофана (ксантуреновая кислота, кинуренин и др.)

Клинические проявления заболевания многообразны. Характерным для данной патологии являются специфические расстройства со стороны центральной нервной системы (склонность к истерии, немотивированным поступкам, фобии, сомнамбулизм, судороги) и разнообразные аллергические состояния. Нарушения интеллекта у больных с наследственной ксантуренурией связаны, очевидно, с недостаточным синтезом витамина РР из триптофана.

Пиридоксинзависимый судорожный синдром. Проявления недостаточности витамина В₆ были хорошо изучены в 1950-53 гг. в США, когда детям стали давать в пищу консервированное молоко. У детей появлялись судорожные припадки, которые провоцировались различными внешними раздражителями - шумом, прикосновением и пр.. Оказалось что при стерилизации молока разрушается витамин В_6. Развитие судорог обусловлено нарушением образования медиатора тормозных процессов в нервной системе - ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) из глутаминовой кислоты. Реакция катализируется пиридоксин-зависимым ферментом глутаматдекарбоксилазой, активность которой снижается при недостатке витамина.

Однако пиридоксинзависимый судорожный синдром может развиваться на фоне нормальной обеспеченности организма витамином. Для лечения этого состояния необходимы высокие дозы пиридоксина, которые способны повысить сродство генетически дефектной глутаматдекарбоксилазы к глутамату.

Пиридоксинзависимая анемия. Анемия, возникающая при недостатке витамина В6, является гипохромной (показатель гематокрита и содержание гемоглобина низки), микроцитарной (форма эритроцитов изменена, продолжительность их жизни укорочена), сидеробластической (железо накапливается в эритробластах костного мозга и внутренних органах). Концентрация железа в плазме крови повышена. Анемия не поддаётся лечению другими витаминами.

Развитие гипохромной анемии объясняется нарушением биосинтеза гема вследствие низкой активности синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты, коферментом которой является фосфопиридоксаль. Из-за нарушения образования гема снижается и содержание гемоглобина в эритроцитах, а неутилизируемое железо откладывается в тканях. Роль витамина В₆ в кроветворении, скорее всего, не ограничивается только этой его способностью.

Гипервитаминоз В₆. Какого-либо выраженного побочного действия при длительном приёме высоких доз витамина (10-20 раз превышающих суточную потребность) отмечено не было. Доза 200-5000 мг может вызвать онемение, покалывание и кратковременную потерю чувствительности в конечностях.

Оценка обеспеченности организма пиридоксином. Наиболее популярным методом оценки обеспеченности организма витамином В₆ является флуориметрическое определение содержания в моче 4-пиридоксиловой кислоты – продукта деградации витамина. При гиповитаминозе В₆ суточная экскреция 4-пиридоксиловой кислоты снижается (в норме – 3-5 мг). Однако более точную информацию даёт измерение содержания самого витамина (особенно пиридоксальфосфата) в плазме крови и моче.

Суточная потребность. Пищевые источники. Витамином В₆ богаты бобовые, зерновые культуры, мясные продукты, рыба, картофель. Он синтезируется кишечной микрофлорой, частично покрывая потребность организма в этом витамине.

В сутки человек должен получать 2-2,2 мг пиридоксина. Потребность в витамине возрастает при увеличении количества белка в рационе, а также во время беременности и лактации. Приём алкоголя и курение уменьшают содержание пиридоксальфосфата в тканях.