1. Средства, влияющие на гемостаз

Систему гемостаза, обеспечивающую жидкое состояние крови в сосудах и образование сгустка при их повреждении, можно представить в виде трех звеньев: 1. образование фибрина (свертывание крови); 2. расщепление фибрина (фибринолиз); 3. тромбоцитарное звено. Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, используются при патологических состояниях, обусловленных внутрисосудистым тромбообразованием или патологической кровоточивостью.

ГЕМОСТАТИКИ

1. Агреганты– способствуют адгезии (прилипанию тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки) и агрегации тромбоцитов (образованию конгломератов из тромбоцитов или формированию тромбоцитарного остова будущего тромба).

Препараты данной группы оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза.

Препараты кальция(кальция хлорид, кальция глюконат)

Механизм действия: ионы Са⁺⁺участвуют в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов, стимулируют образование тромба из фибрина.

СаСl₂используют только внутривенно или внутрь (после еды).

Кальция глюконат – в/в, в/м, внутрь перед едой.

Побочные эффекты.

Энтеральное применение нередко сопровождается диспепсическими расстройствами.

При в/в введении СаСl₂ возможно ↓ АД. При попадании СаСl₂ под кожу или в мышцу - болезненность, иногда некроз мягких тканей.

Этамзилат(дицинон) в/в, в/м, внутрь

Механизм: 1. блокирует эффекты простациклина

2. стимулирует ферментативные реакции тромбоцитов

3. ускоряет образование тканевого тромбопластина

Эффект при парентеральном введении проявляется быстро, достигает максимума через 1-3 ч.

Побочные эффекты.

Переносимость хорошая. Иногда - головная боль, головокружение.

2. Коагулянты – препараты, усиливающие тромбообразование, оказывают влияние на коагуляционный или вторичный гемостаз, способствуют образованию фибриновых тромбов.

Тромбин – важный фактор коагуляционного гемостаза, осуществляет трансформацию фибриногена в фибрин. Получают из донорской крови.

Используют: местно → поверхностные кровотечения

внутрь → желудочные

ингаляционно → кровотечение из дыхательных путей

Фибриноген – белок, под влиянием тромбина превращается в фибрин – основу тромба. Получают из донорской крови.

Назначают местно (фибринные пленки), в/в (с использованием систем с фильтром).

Антигемофильный фактор VIII – в/в

При гемофилии (форма А) применяют фибриноген, содержащий антигемофильный глобулин А (VIII фактор свертывающей системы крови).

Витамин К₁ (фитоменадион) п/к, в/м, в/в - 3-4 раза в сутки

Эффект развивается через 8 часов.

Витамин К₃(викасол) в/м, в/в, внутрь. Эффект развивается через 24 часа.

Препараты активны только в условиях invivo.

3. Ингибиторы фибринолиза.

Синтетические препараты: аминокапроновая кислота, амбен, транексамовая кислота.

Природного происхождения: контрикал, гордокс.

Аминокапроновая кислота в/в (чаще)peros

Механизм действия: тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин.

Препарат мало токсичен.

Амбен, транексамовая кислота отличаются большей продолжительностью действия, более выраженной активностью.

Контрикал, гордокс – получают из поджелудочной и околоушной желез, из легких крупного рогатого скота. Вводят в/в (капельно, струйно медленно).

Механизм действия. Действующим началом этих препаратов является апротинин (полипептид). Он образует неактивные комплексы с протеолитическими ферментами (с фибринолизином, с гепарином). В результате ингибирование плазмина приведет к подавлению фибринолиза, ингибирование гепарина – к повышению свертывающей системы крови. В итоге кровотечение прекращается.

Побочные эффекты.

Возможны аллергические реакции, ↓ АД, бронхоспазм.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – препятствуют образованию тромба на разных этапах.

1. Антиагреганты – предупреждают агрегацию тромбоцитов, т.е. начальный этап образования тромба. Используют для профилактики тромбообразования, в частности, у больных с коронарной недостаточностью (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, при ишемическом инсульте).

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) относится к группе НПВС. В качестве противовоспалительного средства в последнее время не используется (появились более эффективные и безопасные препараты).

Все эффекты аспирина (жаропонижающий, противовоспалительный, обезболивающий, антиагрегантный) связаны со способностью блокировать ЦОГ (фермент, участвующий в преобразовании арахидоновой кислоты → тромбоксан А₂и простациклин. ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки. Наиболее четко это проявляется при использовании аспирина в дозах от 80 до 125 мг/сут. В связи с необратимым характером блокады ЦОГ тромбоцитов антиагрегантный эффект препарата сохраняется в течение нескольких дней, пока не восстановится физиологический уровень ЦОГ за счет образования новых тромбоцитов. ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов, поэтому антитромбоксановый эффект превалирует над антипростациклиновым.

Дипиридамол. Как антиагрегантное средство используется в дозе 120-200 мг/сут. Препарат нарушает агрегацию тромбоцитов за счет блокады фермента фосфодиэстеразы, в результате ↑ уровень цАМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного Са⁺².

Сульфинпиразон – структурная модификация бутадиона (фенилбутазона). Антиагрегантный эффект связан 1. с блокадой ЦОГ, 2. ↑ синтез простациклина эндотелием сосудов. Кроме того, он обладает урикозурическим эффектом, т.е. используется для лечения подагры.

Клопидогрел и Тиклопидин.Механизмдо конца не изучен. Установлено, что препараты стимулируют образование простагландина Е₁и простациклина, нарушают связь через рецепторы тромбоцитов с фибриногеном (блокируют рецепторы АДФ на мембране тромбоцитов). Антиагрегантный эффект развивается в течение 3-10 дней и сохраняется несколько дней после отмены препарата.

Побочные эффекты– со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, понос)

- кожи (высыпания)

- кровь (лейкопения, агранулоцитоз)

Новые препараты

Абциксимаб(реопро)– используют в/в капельно для профилактики ИМ, тромбоза при ангиопластике коронарных сосудов, нестабильной стенокардии.

Эптифибатид (интегрилин)– пептидный блокатор гликопротеинов. Используют в/в капельно при тех же показаниях.

Тирофибан– непептидный блокатор гликопротеинов – в/в капельно для предупреждения ИМ при нестабильной стенокардии.

В качестве антиагреганта используют также пентоксифиллин (трентал)– ингибитор ФДЭ. Применяют при ишемическом инсульте, нарушениях периферического кровообращения.

Эпопростенол– препарат простациклина. Действует несколько минут. Вводят в/в капельно при экстракорпоральном кровообращении для предупреждения оседания тромбоцитов на поверхности аппарата, а также при легочной гипертензии.

2. Антикоагулянты– тормозят появление фибриновых нитей. Влияют на различные этапы свертывания. По направленности действия:

1. антикоагулянты прямого действия– влияют на факторы свертывания непосредственно в крови

2. антикоагулянты непрямого действия– угнетают синтез факторов свертывания в печени

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин ( открыт в 1916 г. в экстрактах печени; в 1937г. впервые применен; в 1939г. стал понятен его механизм действия).

Механизм действия: имея отрицательный заряд, соединяется с положительно заряженной молекулой антитромбина III. Данный комплекс (Г + АТ-III) способствует необратимому блокированию активного центра тромбина (фактор IIа) и инактивации последнего. Кроме того комплекс (Г + АТ-III) блокирует Ха-фактор и тем самым создает условия для угнетения синтеза тромбина (IIа) из протромбина (II). Гепарин вводится в/в, в/м, п/к, ингаляционно, эндолюмбально, электрофорезом.

Побочные эффекты: геморрагия, ↓ содержания тромбоцитов, диспепсические расстройства, аллергические реакции, остеопороз (при длительном применении), кальцификация мягких тканей.

Применение – ИМ, нестабильная стенокардия, для предупреждения тромбозов периферических артерий, профилактика и лечение тромбозов глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Сегодня широко используют низкомолекулярные гепарины(НМГ): надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан), дальтепарин (фрагмин), ревипарин.

МеханизмНМГ связан с блоком Ха фактора и мало влияет на активность тромбина.

НМГ вводят п/к 1-2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, ИМ, ишемическом инсульте, тромбозах вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.

Гепариноиды – сулодексид – можно использовать парентерально и энтерально (специальные жировые микрокапсулы). Используют для профилактики послеоперационного тромбоза глубоких вен.

При применении НМГ вышеперечисленные реакции очень редко встречаются.

При передозировке гепаринов используют протамина сульфат (1 мг протамина сульфата нейтрализует 80 – 100 ЕД гепарина).

Гирудин– выделен из секрета желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis). Оказывает прямое ингибирующее действие на тромбин Не вызывает тромбоцитопении. Рекомбинантный препарат гирудина – лепирудин (рефлюдан) назначают для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в частности, пациентам, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению. Вводят в/в или под кожу.

Натрия цитрат - связывает ионы Са⁺²(образуя кальция цитрат). Применяют для предупреждения свертывания крови при ее консервации.

Непрямые антикоагулянты (или антагонисты витамина К):этил бискумацетат(неодикумарин), аценокумарол (синкумар), фениндион (фенилин).

Механизм действия: препятствуют переходу витамина К в активную форму. А связи с чем нарушают синтез в печени II; VII; IХ и Х факторов свертывания крови.

Активны только в условиях организма (invivo). Применяют энтерально. Имеют значительный латентный период. Кумулируют. Клиническая эффективность контролируется по протромбиновому индексу (не ниже 40-50%), а также по анализам мочи (появление крови – один из признаков передозировки. Применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий.

Побочные эффектынепрямых антикоагулянтов:

- кровотечения

- нарушение функции печени

- аллергические реакции

В качестве антагониста применяют фатолинадион.

Препараты, снижающие свертываемость крови, противопоказаны

1. при гематуриях

2. язвенной болезни

3. язвенном колите

4. беременности

5. патологии печени

3. Фибринолитики– вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих (не подвергшихся ретракции) тромбов.

Классификация: I поколение – стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа

II поколение – проурокиназа, алтеплаза (ТАП), антистреплаза (АПСАК)

Препараты II поколения избирательно стимулируют процесс преобразования плазминогена в плазмин только внурти тромба, поэтому обладают большей эффективностью и безопасностью (снижен риск кровотечений).

Стрептокиназа– фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Препарат вводят в/в капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.

Побочные эффекты: кровотечения, аллергические реакции (крапивница, иногда анафилактический шок), АД ↓ , брадикардия, нейропатия.

Урокиназа – препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует превращению профибринолина в фибринолин в области тромба и в плазме крови. Вводят в/в капельно при тромбоэмболии легочной артерии.

Антистреплаза(АПСАК – ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс) - это пролекарство. В организме ацетильная группа отщепляется от комплекса, и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазминогена в плазмин. Высока избирательность препарата (только фибрин тромба). Вводят в/в. Длительность 4-6 часов.

Алтеплаза(ТАП – тканевой активатор плазминогена).

Получают методом генной инженерии. Обладает наибольшей избирательностью действия в отношении плазминогена тромба. Вводят в/в, аллергических реакций не вызывает.

Препараты II поколения из-за высокой стоимости широкого применения к сожалению не нашли.

Основные побочные эффекты – фибринолит. кровотечения.

Противопоказания: геморрагические диатезы, язвенная болезнь, опухоли мозга, недавние травмы, в течение 10 дней после хирургических операций.

Точка приложения препарата, скорость наступления эффекта и путь введения определяют показания к назначению (табл. 2 и 3).

Таблица 2