Влияние на иммунную систему

Ряд НПВС (индометацин, бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, вызываемую различными антигенами, в связи с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие. Вторичное иммунодепрессивное действие определяется также:

• уменьшением капиллярной проницаемости, что затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, антител с субстратом;

• стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, что ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития следующих этапов иммунной реакции.

Десенсибилизирующее действие

Развивается вследствие:

• уменьшения содержания ПГ-Е2 и лейкоцитов в очаге воспаления, что угнетает хемотаксис моноцитов;

• угнетения образования гидрогептанотреновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления;

• торможения бласттрансформации лимфоцитов, для которой необходимы ПГ.

Фармакокинетика нпвс

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорождённых - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Основные показания к применению НПВС

• Ревматологические заболевания, подагрический и псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит. При больших коллагенозах (СКВ, склеродермия, дерматомиозит) малоэффективны.

• Неврологические заболевания: невралгия, радикулит.

• Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоратроз, миозиты, тендовагиниты, травмы.

• Почечная и печеночная колика (в сочетании со спазмолитиками).

• Болевой синдром (преимущественно воспалительного характера)

• Лихорадка (при температуре 38,5-39⁰С

• Антиагрегантная терапия

• Альгодисменорея: НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2α . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объём кровопотери. Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, нимесулида. НПВС назначают при первом появлении болей (нимесулид в порошках (обеспечивает быстрое действие), диклофенак в/м) или накануне менструации, за 1 день. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный приём, отмечаются редко.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при:

• эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения

• выраженных нарушениях функции печени и поче

• цитопениях

• индивидуальной непереносимости

• беременности (при необходимости наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина)

• нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирин, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике

• индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания

Нежелательные реакции

ЖКТ

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка, у 2-5% - кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром – нестероидная гастродуоденопатия. Наибольшей ульцерогенной активностью обладают: аспирин, пироксикам, индометацин, напроксен.

Поражение слизистой ЖКТ связано с нарушением синтеза простагландинов, улучшающих кровообращение в слизистой, усиливающих образование слизи и бикарбонатов, а также с местнораздражающим действием.

Повреждение чаще отмечается у женщин, локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния). Небходимо помнить что: во-первых, язвы, вызванные приёмом НПВС, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВС), в связи с чем, после 2-8 недель приёма медикамента острота поражения несколько уменьшается. Иногда первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Основные факторы риска развития нестероидной гастродуоденопатии:

• возраст старше 65 лет

• курение, злоупотребление алкоголем

• наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта

• сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов

• длительная терапия НПВС

• приём больших доз или одновременный приём двух или более препаратов этой группы

• парентеральное введение НПВС

Профилактика поражения ЖКТ

• Одновременное назначение с НПВС препаратов, защищающих слизистую: цитопротекторов (аналог PgЕ₁ – мизопростол), Н₂-гистаминоблокаторов (фамотидин), блокаторов протонной помпы (омепразол).

• Изменение тактики применения НПВС: снижение дозы, переход не ректальное или местное применение, использование кишечно-растворимых форм.

• Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2

• Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметонисулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряя способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

Нефротоксичность

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки:

I. Путём блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон, бутадион, АСК.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, бутадион, анальгин, индометацин, ибупрофен. Возможно серьёзное поражение почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициального нефрита.

В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (3-6 месяцев). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует.

Факторы риска нефротоксичности:

• возраст старше 65 лет,

• заболевания печени (особенно цирроз),

• предшествующая почечная патология,

• снижение объёма циркулирующей крови,

• гипонатриемия,

• длительный приём НВПС,

• сопутствующий приём диуретиков,

• сердечная недостаточность,

• артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы),

• избыточная масса тела,

• алкоголизм,

• состояние после оперативных вмешательств.

Гематоксичность

Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина.

Анальгин запрещен в некоторых странах (США, Норвегия, Ирландия, Австралия и др.).

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении меклофенамовой и мефенамовой кислотами.

Побочные эффекты со стороны нейросенсорной сферы

Чаще отмечаются при использовании НПВС, хорошо проникающих через ГЭБ (в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев). В основном они проявляются головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. Нарушения психики могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (до 1,5-4% случаев на фоне приема индометацина), что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС. Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме АСК, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Аспирин у детей до 12 лет на фоне вирусной инфекции может привести к развитию синдрома Рея (гепатогенной энцефалопатии).

Отравление аспирином (салицилизм)

• звон в ушах, головокружение, ↓ слуха

• тошнота, рвота

• ↑ температуры тела

• нарушение КЩС (респираторный алкалоз за счет стимулирования дыхательного центра, затем метаболический ацидоз из-за накопления в крови молочной кислоты,ПВК, салицилата)

Лечение салицилизма

• Промывание желудка

• Инфузионная терапия с гидрокарбонатом натрия (борьба с ацидозом и ощелачивание мочи)

• Физические методы охлаждения

• Форсированный диурез, гемодиализ

• ИВЛ (в тяжелых случаях)

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Весьма многообразны проявления со стороны кожи и слизистых оболочек, которые составляют 12-15% всех побочных реакций (чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов). Обычно кожные проявления возникают на 1-3-й неделе лечения, а при повторном применении препарата - в первые дни. Эти осложнения чаще имеют доброкачественный характер и проявляются зудящими сыпями (скарлатино- и кореподобными), фотосенсибилизацией либо крапивницей, которая обычно сопровождается отёком. К более тяжелым кожным проявлениям относятся полиморфная эритема (на фоне любого НПВС), пигментная фиксированная эритема (специфичная для препаратов пиразолонового ряда), синдром Стивенса-Джонсона (буллезная экссудативная эритема с поражением слизистых), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Приём пиразолона, оксимов может осложниться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза, ибупрофена - развитием аллопеции.

При приёме НПВС (особенно АСК) могут развиваться аллергические реакции в виде ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилия. Чрезвычайно редко развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,5% всех осложнений).

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приёме АСК. Его причинами могут быть аллергические механизмы, торможение синтеза простагландина ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором, а также преобладание альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, завершающегося образованием лейкотриенов (ЛТ-С4, Д4, Е4), вызывающих бронхоспазм. Существует «аспириновая триада»: непереносимость аспирина, бронхиальная астма, полипоз слизистой носа.

Тератогенность

Некоторые НПВС обладают тератогенным влияним. Например, приём АСК (особенно в первом триместре беременности) приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода (8-14 случаев на 100 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности (особенно индометацина) провоцирует торможение родовой деятельности. В этой же ситуации индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Мутагенность, канцерогенность

Описаны случаи развития острого лейкоза у 0,8% больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45г.

Нежелательные эффекты при беременности

НПВС могут замедлять течение родов, т.к. угнетение синтеза Pg Е₂ и Pg F₂ ведет к снижению двигательной активности миометрия.

Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать тот препарат, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Этот препарат не рекомендуется менять до тех пор, пока он проявляет свое действие, и пока нет побочных явлений.