Министерство здравоохранения республики беларусь

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра общей и клинической фармакологии

с курсом анестезиологии и реаниматологии

Утверждено на заседании кафедры

Протокол №

Зав. кафедрой, д.м.н. Е.И. Михайлова

ТЕМА: «ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ»

Учебно-методическая разработка для студентов 3 курса

лечебного факультета

Автор: ассистент Романович К.Н.

Гомель 2012

Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:

1. Актуальность темы

2. Цель занятия (умения и знания)

3. Базисные разделы

4. Рекомендуемая литература

5. Вопросы для самоподготовки

6. Графическая структура занятия

7. Схема обследования больного

8. Самостоятельная работа студентов

9. Ситуационные задачи и тестовый контроль

Актуальность темы

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных (антифлогистических) средств. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения.

Проблема иммунотерапии представляет интерес для врачей практически всех специальностей в связи с неуклонным ростом инфекционно-воспалительных заболеваний, склонных к хроническому и рецидивирующему течению на фоне низкой эффективности проводимой базовой терапии, злокачественных новообразований, аутоиммунных и аллергических заболеваний, системных заболеваний, вирусных инфекций, обуславливающих высокий уровень заболеваемости, смертности и инвалидности. Кроме соматических и инфекционных заболеваний, широко распространенных среди людей, на организм человека оказывают неблагоприятное для здоровья влияние социальные (недостаточное и нерациональное питание, жилищные условия, профессиональные вредности), экологические факторы, медицинские мероприятия (оперативные вмешательства, стресс и др.), при которых в первую очередь страдает иммунная система, возникают вторичные иммунодефициты. Несмотря на постоянное усовершенствование методов и тактики проводимой базовой терапии болезней и использование препаратов глубокого резерва с привлечением не медикаментозных методов воздействия, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне. Зачастую причиной этих особенностей в развитии, течении и исходе заболеваний является наличие у больных тех или иных нарушений со стороны иммунной системы.

Подагра — системное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающееся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

Заболеваемость подагрой растет и происходит это одновременно с такими болезнями, как ожирение, артериальная гипертензия, метаболический синдром, алкоголизм. Для ревматологов, врачей общей практики, а также других специальностей, в частности травматологов, ортопедов и т. д., сталкивающихся в своей работе с пациентами с подагрой, первоочередными задачами являются диагноз и адекватное купирование острой атаки артрита.

Цель занятия

1. Изучение фармакотерапии воспаления с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики НПВС;

2. Изучить основы фармакотерапии подагры;

3. Изучить основы фармакотерапии иммунопатологических состояний с учетом особенностей современной специфической и неспецифической иммунотерапии;

4. Научиться обосновывать выбор стимуляторов регенерации тканей.

Студент должен знать:

• Молекулярные и структурные основы действия НПВС

• Клиническую фармакологию воспаления

• Свойства и предназначения стимуляторов регенерации тканей

• Иммуносупрессивные и иммуномодулирующие лекарственные средства, особенности их фармакокинетики и фармакодинамики, механизмы действия и области применения

Студент должен уметь:

• Описать общие и индивидуальные ограничения терапевтического использования НПВС

• Находить решения для минимизации побочных эффектов фармакотерапии воспаления

• Выбирать оптимальные средства иммунотерапии в зависимости от вида иммунопатологии

• Выписывать в форме врачебных рецептов лекарственные средства изучаемых групп с указанием показаний к применению

Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия

• биохимия фосфолипидов и их производных

• участие простагландинов в физиологических процессах

• виды иммунных реакций

• клеточное и гуморальное звено иммунитета

• общие принципы лечения отравлений

Рекомендуемая литература

Учебники по биохимии, нормальной физиологии, патологической физиологии, микробиологии для студентов медицинских ВУЗов.

Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Лекционный материал.

2. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – 9-е изд. – М., Гэотар-мед, 2006. – 768 с.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковский – 16-е изд. – М., Новая волна, 2010. – 1216 с.

Дополнительная литература

1. Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия/ В.П. Вдовиченко – Минск, Зималетто, 2011. – 811 с.

Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. Образование медиаторов воспаления из фосфолипидов.

2. Роль простагландинов в поддержании нормального кровотока внутренних органов.

3. Патофизиология реакций немедленного и замедленного типа.

4. Патофизиология аутоиммунных процессов.

5. Виды иммунодефицитных состояний

Вопросы по изучаемой теме

1. Механизм действия НПВС.

2. Классификация НПВС

3. Механизм развития и профилактика «нестероидной гастродуоденопатии».

4. Показания к применению НПВС

5. Побочные эффекты НПВС.

6. Показания и тактика использования НПВС.

7. Классификация средств, влияющих на иммунитет.

8. Средства, применяемые при гипериммунных реакциях немедленного типа.

9. Принципы терапии подгры.

10. Противоподагрические средства.

11. Купирование острого подагрического приступа.

12. Средства, применяемые при гипоиммунных состояниях.

13. Анафилактический шок: принципы терапии.

Темы УИРС:

• История НПВС: от коры ивы до коксибов.

• НПВС – проблемы самолечения.

• «А надо ли?» – агрессивная реклама и реальная необходимость.

• Мумиё – proetcontra.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

• Компьютерная база данных

• Задачи, тестовый контроль

• Банк заданий для самостоятельной работы студентов

• Наглядные пособия: таблицы, схемы

Учебный материал

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) ― группа препаратов, которые обладают противовоспалительным, жаропонижающим, антиагрегантным и анальгетическим эффектами разной степени выраженности.

Классификация. НПВС делят по химическому строению, избирательности действия на ЦОГ, по продолжительности действия, а также по эффектам, присущим той или иной подгруппе в большей степени (противовоспалительный, анальгезирующий и др.).

Таблица 1. Классификация НПВС по активности и химической структуре

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью Кислоты Салицилаты Ацетилсалициловая кислота аспирин) Дифлунизал Лизинмоноацетилсалицилат Пиразолидины Фенилбутазон Производные индолуксусной кислоты Индометацин Сулиндак Этодолак Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак Оксикамы Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам Производные пропионовой кислоты Ибупруфен Напроксен Флурбипрофен Кетопрофен Тиапрофеновая кислота Некислотные производные Алканоны Набуметон Производные сульфонамида Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб НПВС со слабой противовоспалительной активностью Производные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота Этофенамат Пиразолоны Метамизол Аминофеназон Пропифеназон Производные парааминофенола Фенацетин Парацетамол Производные гетероарилуксусной кислоты Кеторолак

Таблица 2. классификация НПВС по продолжительности действия

Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов)

- ибупрофен; - кетопрофен; - индометацин; - фенопрофен; - вольтарен; - фенаматы. - толметин;

Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов)

- напроксен; - сулиндак; - дифлюнизал.

Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов)

- оксикамы; - фенилбутазон.

Таблица 3. Классификация НПВС по селективности в отношении к ЦОГ

Селективные НПВС (ингибирующие преимущественно ЦОГ 2)

Мелоксикам, коксибы, этодолак, нимесулид, набуметон

Неселективные (влияющие на ЦОГ 1 и ЦОГ 2):

все остальные группы

Таблица 4. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1	Аспирин Индометацин Кетопрофен Пироксикам Сулиндак
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1	Диклофенак Ибупрофен Напроксен и др.
Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2	Этодолак Мелоксикам Нимесулид Набуметон
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2	Целекоксиб Рофекоксиб

Механизм действия

Свои эффекты НПВС проявляют главным образом благодаря угнетению синтеза простогландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтазы) см. рис 1.

Рис 1. Метаболизм арахидоновой кислоты.

Существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 – контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе ПГ при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие).

Таким образом, противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Простагландины имеют разные свойства:

• являются медиаторами воспалительной реакции: они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

• сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;

• повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляциик действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);

• играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);

• влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов – снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие снижению эффектов продуктов ее метаболизма.

НПВС блокируют взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции (уменьшение перерастяжения капилляров, снижение выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов). Т.е. происходит уменьшение выраженности экссудации при воспалительной реакции, что опосредованно приводит к снижению последней.

НПВС обладают также мембраностабилизирующим действием (блокада G-белков в клеточной мембране). Повышение микровязкости мембран приводит к снижению активности гранулоцитов, тучных клеток и др.

Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина (конкурентного взаимодействия НПВС и биогенных аминов), блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе.

В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.

Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.

Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.