Средства влиялющие на раас
В настоящее время концепция РААС представлена в следующем виде.
Под воздействием ренина почек, образовывающегося при снижении артериального давления (АД) и гипоксии, ангиотензиноген – полипептид, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя также неактивный декапептид – ангиотензин (АТ) I, который в дальнейшем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается уже в АТ II – октапептид, являющийся высокоактивным соединением, реализующим свои эффекты через специфические АТ-рецепторы. При этом наблюдается сильное сосудосуживающее действие, быстрое повышение АД, повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Кроме того, АТ II стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона, вызывающего повышение реабсорбции натрия и воды и симпатическую активацию. Все эти эффекты также способствуют развитию гипертензии.
В дальнейшем АТ II с помощью различных аминопептидаз метаболизируется с образованием активных метаболитов, также участвующих, хотя и в меньшей степени, в различных физиологических процессах.
Помимо компонентов РААС, циркулирующих в системном кровотоке, имеются тканевые, которые обеспечивают долгосрочные эффекты на сосудистый тонус, вызывают изменения во внутренних органах-мишенях, такие как гипертрофия миокарда, гломерулосклероз, пролиферативные изменения сосудистой стенки, стимулируют развитие атеросклероза и активируют факторы роста.
Кроме классического пути превращения АТ I в АТ II при помощи АПФ, существует дублирующая система с участием различных протеаз, основными в которой являются химазы. Если в системном кровотоке преобладает путь метаболизма АТ с участием АПФ, то в тканях преобладает химазный путь. Поэтому эффекты РААС, приводящие к развитию патологических процессов (например, в миокарде), не могут быть полностью нивелированы только при применении ИАПФ. Этим также может объясняться феномен «ускользания» эффекта при их длительном применении.
Негативные эффекты АТ II в основном реализуются посредством его воздействия на АТ1-рецепторы. В первую очередь это – вазоконстрикция, как «прямая», так и за счет стимуляции образования других вазоактивных веществ (вазопрессина, эндотелина, катехоламинов), дальнейшая стимуляция образования ренина за счет спазма почечных артериол, ремоделирование сердца и сосудов вследствие пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофия миокарда и др. Эти эффекты лежат в патогенезе таких болезней, как АГ, СН, сосудистые поражения головного мозга, нефроартериолосклероз и др.
В настоящее время для эффективного противодействия негативным влияниям РААС используются три группы препаратов: ИАПФ, блокаторы рецепторов к АТ II и альдостероновые антагонисты, первый из которых – спиронолактон – вследствие своего действия «наверху» патологического процесса и низкой терапевтической активности не нашел широкого применения при лечении АГ и СН.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
Ингиби́торы АПФ– группа препаратов, применяющихся для понижения АД.
Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.
Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.
В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:
по химической структуре (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы);
фармакокинетическим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия, тканевая специфичность).
В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодействующей с активным центром АПФ, различают:
содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл);
содержащие фосфинильную/фосфорильную группу (фозиноприл).
Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.
В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L., 1992):
Класс I – липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).
Класс II – липофильные пролекарства:
Подкласс IIА – препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, эналаприл, периндоприл и др.).
Подкласс IIВ – препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, рамиприл, трандолаприл).
Класс III – гидрофильные лекарства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).
Большинство иАПФ (исключение – каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере – в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.
По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:
короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
средней продолжительности действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл, спираприл);
длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.).
Гемодинамические эффекты иАПФсвязаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.
Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.
Важным свойством иАПФ является их способность оказыватьорганопротекторные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:
кардиопротекторное действие: регрессия миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;
ангиопротекторное действие: усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротекторное действие, антитромбоцитарный эффект;
нефропротекторное действие: увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.
Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.
В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.
Побочные эффекты:
Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.
Со стороны ССС — артериальная гипотензия вплоть до коллапса (чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих диуретики).
Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций почек (особенно при одновременном приёме диуретиков), чаще всего протеинурия.
Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Появление сухого кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае показано назначение антагонистов рецепторов к ангиотензину II.
Вовлечение печени, поджелудочной железы, ЖКТ — тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, потеря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизируемых в печени — повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, печёночная недостаточность.
Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация.
Вовлечение нервной системы — тревожность, депрессия, нарушения сна, снижение слуха, нарушения зрения, невралгии, невропатии, парестезии, тремор, головокружение.
Аллергические реакции — крапивница, кожный зуд, ангионевротический отёк.
Вовлечение электролитного обмена — гиперкалиемия.
Вовлечение системы крови (очень редко) — лейкопения, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболеваниями), анемия.
Показания:
Ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. Однако отдавать предпочтение иАПФ следует при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфункцией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Благоприятные кардио- и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных ГЛЖ и протеинурии.
Противопоказания:
Абсолютные:
Повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация.
Ангионевротический отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ.
Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки.
Относительные противопоказания:
Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль / л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль / л).
ГКМП с обструкцией выходного тракта ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, субаортальный стеноз, констриктивного перикардит.
Лейкопения (число нейтрофилов менее 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г / л).