Генетичні захворювання : Аутосомно-домінантні хвороби

Cиндром Марфана (Хвороба Марфана)

     Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, хвороба Марфана) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та ураженням серцево-судинної системи, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти.

      Це захворювання успадковується за домінантним типом і спричинюється аномалією гена FBN1, який кодує білок фібрилін-1. У кожної особи є пара таких генів. Оскільки успадкування відбувається за домінантним типом, то люди, які успадковують один аномальний ген FBN1 від будь кого з батьків будуть уражені зазначеним захворюванням. Синдром Марфана може появлятися у помірній та важкій формах. Особи, з цим захворюванням, як правило, високі, з довгими кінцівками та довгими худими пальцями. Найбільш серйозними ускладненнями хвороби є порушенням структури стінок аорти у вигляді її розширення та розшарування стінок а також пошкодження клапанів серця. Також захворювання може впливати на легені, очі, тверду оболонку спинного мозку, скелет і тверде піднебіння.

      Окрім функцій сполучного білка, який слугує опорою для тканини за межами клітини, білок фібрилін пов’язується з іншим білком, внаслідок чого утворюється трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). TGF-β має негативний вплив на судинний тонус гладких м’язів і порушує розвиток цілісного позаклітинного матриксу. Ще однією причиною розвитку хвороби внаслідок мутації гену відповідального за синтез фібриліну, на сьогодні вчені називають накопичення надмірної кількості TGF-β в легенях, клапанах серця та в аорті, що послаблює тканини і викликає симптоми хвороби Марфана. Оскільки блокатори рецеторів ангітоензину зменшують кількість TGF-β, що було продемонстровано з допомогою фармакологічних засобів, які блокують функцію цих рецепторів (напр. лозартан, та ін.). У невеликому клінічному дослідженні за участю молодих осіб із важкою формою хвороби Марфана, котрі застосовували блокатири рецептоів до ангіотензину ІІ у деяких пацієнтів насправді зростання аорти суттєво скоротилося, і відповідно ризик важких серцево-судинних ускладнень знижувався.  

      Хвороба отримала назву від імені Антуана Марфана, французького педіатра, який вперше описав симптоми захворювання у 1896 році, помітивши риси синдрому у п’ятирічної дівчинки. Ген, що спричинює хворобу був вперше виявлений Франческо Раміресом в центрі Маунт Синай (Нью-Йорк) у 1991 р.

Симптоми 

      Хоча немає жодних унікальних симптомів синдрому Марфана, проте, поєднання таких ознак як довгі кінцівки, ектопія кришталика, аневризма аорти,  достатньо для того, щоб запідозрити захворювання та скерувати на консультацію до лікаря-генетика. Проте, є більш ніж 30 інших клінічних ознак, які пов’язані з цим синдромом. Більшість з них характеризуються змінами скелету, шкіри і суглобів. Існує також порівняно висока ймовірність того, що в різних сім’ях спостерігатимуться ідентичні мутації. Ураження кісткової системи        Більшість видимих ознак синдрому Марфана, пов'язані з кістковою системою. У багатьох людей із синдромом Марфана ріст значно вище середнього. Деякі з них мають довгі кінцівки з довгими тонкими пальцями рук та ніг (арахнодактилія).       Окрім диспропорцій розвитку кінцівок та надмірного росту хвороба Марфана викликає й інші порушення у функціонуванні кісткової системи. Особливо поширеними є викривлення хребта (сколіоз), лійковидна (всередину) та килеподібна (назовні) деформація грудної клітки, надмірна гнучкість суглобів, високе піднебіння, неправильний прикус, плоскостопість, молотоподібна деформація пальців ступні (коли суглоби пальців на ногах зігнуті і нагадують через це молоток), сутулість, поява безпричинних розтяжок на шкірі (стрії). У деяких пацієнтів може з’являтися біль у суглобах, кістках та м’язах. Також у хворих з синдромом Марфана іноді виникають розлади чи порушення мови (через високе піднебіння і малі розміри щелепи). Також існує ймовірність розвитку в ранньому віці остеоартриту.                                                          Очі і зір       Часто хворі із синдромом Марфана зкаржаться на порушення зору та ураження очей. Зазвичай у пацієнтів спостерігається астигматизм та короткозорість, проте іноді виявляють далекозорість. Порушення положення кришталика в одному або обох очах (ектопія кришталика), спостерігається у 80% хворих. Виявити ці проблеми зі здоров’ям може офтальмолог (окуліст) з допомогою щілинної лампи (метод біомікроскопії). При синдромі Марфана ектопія кришталика переважно має суперотемпоральний характер (вгору та назовні), тоді як при подібному стані гомоцистеїнемії – інфероназальний (донизу та досередини). Іноді проблеми з зором виникають лише після виникнення порушень сполучної тканини, яке викликане розшаруванням сітківки. Ще однією з офтальмологічних проблем, пов’язаних із синдромом Марфана можна назвати ранню (у молодому віці) глаукому.

Система кровообігу

     Найбільш серйозними ознаками та симптомами хвороби Марфана, є порушення діяльності серцево-судинної системи. Надмірна втома, задишка, порушення ритму серця, тахікардія (прискорене серцебиття), стенокардія (яка супроводжується виникненням больових відчуттів у спині, плечі або руці) - це ті порушення, які спостерігаються при синдромі Марфана. Часто у пацієнтів, через порушення кровообігу кінцівки (руки, ноги) холодні. Причиною для подальших обстежень такого пацієнта можна назвати присутність шумів у серці, зміни на ЕКГ (електрокардіограма) або присутність симптомів стенокардії. Однією з причин регургітації (руху крові в напрямку протилежному до нормального), є пролапс аортального чи мітрального клапанів серця.  

     Проте, основною ознакою для подальшого детального дослідження та вивчення захворювання є розширення і розшарування аорти або аневризма аорти (випинання стінки аорти). Проте, іноді, очевидних проблем з серцевою системою не спостерігається, але послаблення сполучної тканини (через кістозну дегенерацію середньої стінки аорти - медії) викликає аневризму або розшарування висхідної частини аорти, що потребує хірургічного лікування. Розшарування аорти часто супроводжується болями в спині або грудях, призводячи до виникнення відчуття надриву. Через порушення функціональності сполучної тканини (що є патогенетичним механізмом розвитку синдрому Марфана) збільшується частота випадків, при яких штучний мітральний клапан не приживається в організмі хворого. Саме тому, необхідно проявляти надзвичайну обережність при лікуванні клапанів серця. Перевагу слід надавати таким заходам, які спрямовані на відновлення функціональності хворого клапана, а не на негайну його заміну.

      Під час вагітності, у жінок з синдромом Марфана, навіть за відсутності видимих відхилень у роботі серцево-судинної системи, існує високий ризик розшарування аорти, що може призвести до летальних наслідків, навіть при вчасному лікуванні. Саме тому, якщо у жінки присутнє це захворювання, то перед зачаттям необхідно пройти ретельне дослідження та отримати консультацію лікаря. А під час самої вагітності кожні шість-десять тижнів потрібно проводити ехокардіографію для визначення діаметру аорти. У багатьох випадках можливі природні пологи без ускладнень, проте у більшості випадків у хворих із певним ступенем розширення аорти проводиться кесарський розтин. Природні пологи рекомендують лише після вичерпного медичного обстеження і оцінки усіх можливих ризиків. Порушення з боку легень

     Хвороба Марфана є одним з чинників ризику для спонтанного виникнення пневмотораксу, при якому повітря виходить з легень і займає плевральну порожнину між грудною кліткою та легенями, внаслідок чого легені стискаються. Хворий пневмотораксом відчуває різкий біль у грудях, дихає часто і поверхнево, спостерігається виражена задишка. Часто проявляється блідість або синюшність шкірних покривів, зокрема обличчя (ціаноз). Якщо захворювання не лікувати, то воно може призвести до смерті хворого.  

     Крім цього, синдром Марфана може бути пов'язаний з такими захворюваннями легень як апное уві сні (це припинення вентиляції легень під час сну, більш ніж на 10 секунд) та іншими ідіопатичними (із невстановленою причиною) обструктивними хворобами легень.

Вплив на центральну нервову систему

     Одним з наслідків хвороби Марфана, який може негативно вплинути на якість життя людини (хоча він не становить загрози життю) є дуральна ектазія. Це послаблення і розтягування твердої оболонки мозку, а точніше сполучної тканини дурального мішка – мембрани, яка огортає спинний мозок.       Протягом тривалого часу симптоми дуальної ектазії (біль в попереку, в ногах, в області живота і тазу, інші неврологічні симптоми в нижніх кінцівках або головний біль) можуть не проявлятися. Або ж різко зникають, коли людина лежить на плоскій рівній поверхні на спині. При болях такого типу лікарі зазвичай призначають рентген поперекового відділу хребта, хоча, як правило дуральну ектазію неможливо помітити за допомогою рентгену на ранніх стадіях. Саме тому, погіршення симптомів та відсутність будь якої іншої причини болю створює необхідність проведення дослідження з допомогою магнітно резонансної томографії (МРТ) поперекового та крижового відділів хребта. Дуральну ектазію, яка спричинює такі симптоми буде добре видно на вертикальному зображенні МРТ. Вона матиме вигляд розширених відростків, які спрямовані до поперекових хребців. Інші неврологічні проблеми, пов’язані з синдромом Марфана – це дегенеративні захворювання між хребцевих дисків та кісток спини. Також синдром Марфана є важливим фактором який спричиняє розвиток дисфункції автономної нервової системи.

Патогенез захворювання

      Синдром Марфана викликається мутаціями в гені FBN1 (15 хромосома), який кодує глікопротеїн фібрілін-1, що є компонентом позаклітинного матриксу. Білок фібрілін-1 має важливе значення для правильного формування позаклітинного матриксу, відіграє певну роль при біогенезі та впливає на функціонування еластичних волокон. Крім того, позаклітинний матрикс забезпечує структурну цілісність сполучної тканини, та виконує роль резервуара для факторів росту (клас невеликих природних пептидів та білків, головною метою яких є стимулювання росту клітин). Еластинових волокон дуже багато в усьому організмі людини, але сконцентровані вони в основному в аорті, зв’язках, зокрема в цінновій зв’язці (особлива зв’язка, з допомогою якої кришталик прикріпляється до циліарного тіла), саме тому ці частини організму пошкоджуються при хворобі Марфана найбільше. Для вивчення механізму розвитку хвороби Марфана було взято так звану трансгенну мишу в організмі якої в єдиному екземплярі містився мутований фібрілін-1 (мутації були аналогічні тим, які відбуваються при зміні гена, що кодує цей глікопротеїн), що, як відомо, є причиною розвитку синдрому Марфана. Цей вид мишей дасть змогу вивчити патогенез синдрому Марфана, адже у них риси хвороби аналогічні людським. У мишей зниження нормального рівня фібріліну-1 призводить до розвитку розладів, які пов’язані з хворобою Марфана.  

     Синдром Марфана суттєво впливає на трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). Адже фібрілін-1, непрямо зв’язує неактивну форму TGF-β, ніби поглинаючи її, що в свою чергу призводить до зниження біологічної активності цього фактору. Відповідно до найпростішої схеми розвитку хвороби Марфана, можна припустити, що зниження рівня фібріліну-1 призводить збільшення кількості TGF-β через недостатнє його поглинання. І, хоча не доведено, що підвищення рівня TGF-β призводить до виникнення патологій, які пов’язані з синдромом Марфана, але, як відомо, внаслідок запальної реакції звільнення протеаз відбувається поступове погіршення функціональності еластинових волокон та інших компонентів позаклітинного матриксу.  

     Достовірність даної гіпотези було підтверджено після відкриття подібного синдрому під назвою Синдром Лойса-Дітца (Syndrome Loeys-Dietz), який розвивається за участю гена TGF-βR2 (3 хромосома), що кодує рецептор до TGF-β. Через схожі клінічні риси ці два захворювання часто плутають між собою.