ПРИЛОЖЕНИЕ № 2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

1. Причины ферментопатии. Генные мутации у человека являются причинами многих наследственных моногенных заболеваний. При изу­чении белковых продуктов мутантных генов выделяют две группы мутаций. Первая группа связана с качествен­ными изменениями белковых молекул, т.е. наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), что обусловлено мутациями структурных ге­нов. Другая группа заболеваний характеризуется коли­чественными изменениями содержания нормального бел­ка в клетке (повышение или снижение), что обусловлено, чаще всего, мутациями функциональных генов, т.е. свя­зано с нарушениями регуляции работы генов.

Эти нару­шения могут осуществляться на различных уровнях:

1. претранскрипционном – это осуществляется путем увеличения или уменьшения числа копий гена,

2. транскрипционном – это генетические дефекты в спейсерах, интронах, транспозонах, регуляторных белках могут приводить к наруше­нию транскрипции всего гена, обусловливающие измене­ние объема синтеза соответствующего белка,

3. процессинга и сплайсинга про-и-РНК - это нарушения на уровне раз­рушения неинформативных участков про-и-РНК и сплав­ления информативных участков,

4. трансляционном – это на­рушения на уровне непосредственной сборки белковой мо­лекулы в рибосоме,

5. посттрансляционном – это нарушения на уровне образования вторичной, третичной и четвер­тичной структуры белковой молекулы.

Генные мутации фенотипически проявляются как на­следственные болезни обмена веществ — ферментопатии. Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторич­ных обменных процессов, в результате которых образу­ются токсические продукты. В настоящее время описано около 3 тыс. наследственных болезней обмена веществ. Общая частота генных болезней в популяциях людей со­ставляет 2—4%.

Генные болезни классифицируют по их фенотипическому проявлению, т.е. болезни, связанные с нарушением об­менов:

• ами­нокислотного,

• углеводного,

• липидного,

• минерального,

• нуклеиновых кислот,

• в системе:

  • сверты­вания крови,

  • гемоглобинопатии,

  • развития соединительной ткани и др.

2. Разберем наиболее часто встречающиеся болезни, свя­занные с нарушением аминокислотного обмена: фенилкетонурию и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту — тирозин, который в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в меланин (пигмент). В результате нарушения активности этих фер­ментов развиваются два наследственных заболевания обмена че­ловека: фенилкетонурия и альбинизм.

ФЕНИЛ- АЛАНИН ФПВК	фенилаланин -гидрокси-лаза	ТИРОЗИН	тирозиназа	МЕЛАНИН		МЕЛАНИН
		АЛЬБИНИЗМ
ФЕНИЛКЕ- ТАНУРИЯ

Схема нормального обмена и его нарушений аминокислоты фенилаланина

2.1 Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в человечес­ких популяциях с относительно высокой частотой — 1:10000. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу — больные являются рецессивными гомозиго­тами (аа). Механизм возникновения – мутация в системе генов, отвечающих за синтез фермента фенилаланин-гидроксилазы.

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых ами­нокислот. Только часть ФА используется для синтеза бел­ков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если неактивен фермент фенилаланингидроксилаза, то ФА не превращается в тирозин, а накап­ливается в сыворотке крови в больших количествах и превращается в фенилпировиноградную кислоту (ФПВК), выделяющуюся с мочой и потом, вследствие чего от боль­ных исходит «мышиный» запах. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми (фенотипически), но в первые недели жизни у них появляются клинические признаки заболевания. ФПВК является нейротропным ядом, в результате чего развивается повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки. Позже присоединяются нару­шения высшей нервной деятельности, умственная отста­лость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза меланина.

Диагностика ФКУ осуществляется биохимичес­кими методами:

• еще до развития клинической картины наблюдается выделение ФПВК с мочой (хлорное железо, мазок по пеленки),

• в крови опреде­ляется высокое содержание фенилаланина.

Метод лечения ФКУ является диетотера­пия — снижение содержания в пище ребенка аминокис­лоты фенилаланина (специальные смеси с отсутствием фенилаланина, а позднее с небольшим добавление этой аминокислоты). Лечение необходимо начинать с первых недель жизни, проводить до 7—10 лет и постоянно сле­дить за содержанием фенилаланина в крови (у человека до 7 лет идет формирование нервной системы). Мозг взрос­лого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК.

2.2. Альбинизм встречается с частотой — от 1:5000 до 1:25000. Он наследует­ся по аутосомно-рецессивному типу. Механизм этого заболевания - мутация гена, при которой нарушается активность фермента тирозиназы, превращающего ами­нокислоту тирозин в пигмент меланин.

Основными клиническими проявлениями альбинизма являются отсутствие меланина в клетках кожи (молоч­но-белый ее цвет), волосах (очень светлые волосы), ра­дужной оболочке глаза и повышенная чувствительность к УФ облучению, которое вызывает воспалительные за­болевания кожи. У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Фенотипические признаки выражены уже у новорожденного.

Диагностика заболевания по фенотипическим признакам.

Лечение не разработано (защита от солнечных лучей, поднятие иммунитета).

2.3. Алкаптонурия встречается довольно редко (3-5/10⁶). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Алкаптонурия является следствием мутации гена регулирующего синтез оксидазы, катализирующей превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную.

В основе этой патологии лежат отложения гомогенти­зиновой кислоты в соединительной ткани.

Диагностика:

• клиника (фенотипические проявления: потемнение мочи на воздухе до цвета охры) проявления заболевания начинаются после 40 лет, характеризу­ются поражением суставов конечностей и позвоночника;

• биохимические методы.