2 - Царева НА (Что такое ЛАГ и как жить с этим заболеванием)
.pdf
Антагонисты эндотелиновых рецепторов
Бозентан
Амбризентан
Мацитентан
Бозентан - Траклир
62,5 мг 2 раза в сутки (ежемесячный контроль АСТ, АЛТ)
125 мг 2 раза в сутки
|
Бозентан улучшает параметры гемодинамики у |
|||||
|
|
|
больных ЛАГ |
|
|
|
|
|
Изменения через 12 нед |
|
|
||
|
|
СI |
|
mPAP |
|
PVR |
|
0.8 |
p < 0.0001 |
10 |
p = 0.013 |
400 |
p = 0.0002 |
|
0.4 |
mPAP (mm Hg) |
|
PVR (Dyn.s.cm-5) |
200 |
|
CI (l/min/m2) |
|
5 |
|
|
||
0 |
|
0 |
|
|||
-0.4 |
0 |
-200 |
|
|||
|
|
|||||
|
|
|
|
|||
|
-0.8 |
|
-5 |
|
-400 |
|
|
|
Плацебо (n = 10) |
|
Бозентан (n = 20) |
|
|
Channick RN, et al. Lancet 2001; 358:1119-23
EARLY:
время до клинического ухудшения
Больные без события (%)
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Плацебо |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
60 |
|
|
|
Бозентан |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Hazard ratio = 0.227 |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
95% CL: 0.065, 0.798 |
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
p = 0.0114; log rank |
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
4 |
|
8 |
|
12 |
16 |
|
20 |
|
24 |
|
28 |
32 |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
Недели от начала терапии |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
92 |
|
90 |
|
89 |
|
86 |
84 |
|
83 |
|
77 |
|
18 |
9 Больные без событий |
||||||||||||||||||
93 |
|
92 |
|
87 |
|
85 |
84 |
|
83 |
|
80 |
|
27 |
15 |
||||||||||||||||||
Galiè N, et al. The Lancet 2008; 371: 2093-
10
Aмбризентан – Волибрис
Дозировка
5 или 10 мг однократно
Влияние амбризентана на параметры гемодинамики (12 нед)
(n=34) mPAP
|
54 |
|
|
|
|
|
|
p 0.001 |
|
|
50 |
|
|
|
|
|
|
−5.2 mmHg |
|
mmHg |
46 |
|
|
|
|
|
|
||
42 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
38 |
|
|
|
|
34 |
|
|
|
|
|
|
|
|
исходно |
Нед 12 |
|
|
PVR |
|
|
|
1500 |
p 0.001 |
|
−5 |
1200 |
||
|
|||
cm |
−226 dynes sec cm−5 |
||
|
|||
900 |
|
||
sec |
|
||
600 |
|
||
dynes |
|
||
300 |
|
||
|
|
||
|
0 |
Нед 12 |
|
|
исходно |
|
CI |
|
|
|
3.0 |
p 0.001 |
|
|
2.8 |
||
|
0.33 l/min/m2 |
||
|
|
||
l/min/m2 |
2.6 |
|
|
2.4 |
|
||
2.2 |
|
||
|
2.0 |
|
|
|
исходно |
Нед 12 |
|
|
RAP |
|
|
|
8.5 |
p=ns |
|
|
8.0 |
||
mmHg |
−0.45 mmHg |
||
|
|||
7.5 |
|
||
7.0 |
|
||
|
6.5 |
|
|
|
6.0 |
|
|
|
исходно |
Нед 12 |
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 529–535
Мацитентан обладает уникальными свойствами
Высокое сродство к ETA и ETB |
Специальные физикохимические свойства |
рецепторам и длительное соединение |
для пенетрации в ткани |
Мацитентан |
химические свойства1 |
|
Оптимизированные физико- |
Длительное связывание с рецепторами ЕТ
Полная блокада повышенной концентрации ET-1 во время связывания с рецепторами
Более эффективный антагонизм: невозможно преодолеть блокаду за счет увеличения ET-1
1.Iglarz M, et al. Eur Respir J 2012; 40: Suppl. 56:717s.
2.Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662.
Первичная конечная точка: Заболеваемость и смертность в начале и в конце терапии
Пациенты без событий (%)
100 
80
60
40
20
0
0
Maцитентан 10 мг: 45%
Maцитентан 3 mg: 30%
Maцитентан 10 мг |
|
|
|
|
3 mg |
10 mg |
||
|
|
|
|
|
|
|||
Maцитентан 3 мг |
|
|
|
Hazard ratio (HR) |
0.70 |
0.55 |
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
Log-rank p-value |
0.01 |
< 0.001 |
|||
Placebo |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||
6 |
12 |
18 |
24 |
30 |
36 |
|
|
|
Время терапии (месяцы)
242 |
208 |
187 |
171 |
155 |
91 |
41 |
Maцитентан 10 mg |
250 |
213 |
188 |
166 |
147 |
80 |
32 |
Maцитентан 3 mg |
250 |
188 |
160 |
135 |
122 |
64 |
23 |
Плацебо |
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.
Достоверное улучшение ФК, после 6 месяцев терапии мацитентаном
% пациентов, улучшивших ФК
Плацебо |
Мацитентан 3 мг |
Мацитентан 10 мг |
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.