Гормоны поджелудочной железы. Антидиабетические средства.
К панкреатическим гормонам относятся:
инсулин - анаболический и депонирующий гормон;
глюкогон - гипергликемический фактор, мобилизующий депо гликогена;
соматостатин - универсальный ингибитор секреторных клеток;
островковый амилоидный полипептид (амилин) – функция неизвестна
панкреатический полипептид - усиливает процесс пищеварения по неизвестному механизму.
Сахарный диабет - характерны нарушения метаболизма и неадекватная гипергликемия.
Основные типы заболевания:
Диабет I типа - катаболическое нарушение при котором инсулин практически отсутствует в крови (часто встречается в молодом возрасте у взрослых без ожирения), уровень глюкагона в плазме повышен и бета- клетки островков Лангерганса не способны отвечать на все инсулиногенные стимулы. Требуется введение экзогенного инсулина, чтобы предотвратить кетоз, снизить гипергликемию и глюкагонемию, обратитькатаболическое состояние.
Считается, что диабет I типа является результатом инфекции или токсического воздействия внешней среды на людей, чья иммунная система генетически предрасположена к развитию жесткого иммунного ответа, направленного против антигенов бета - клеток поджелудочной железы. (Внешние факторы это например, вирусом эндемического паротита и вирусом Корсаки В4. токсическими веществами, деструктивными цитотоксинами и антителами, высвобождаемыми из сенсибилизированных иммуноцитов (Имеется сообщение о том, что иммунодепрессивные препараты – циклоспорин, азатиоприн при назначении во время первых проявлении диабета I типа снижают разрушение панкреатических бета- клеток, подтверждают значение аутоагрессивной реакции иммунной системы как основного фактора патогенеза этого типа диабета.
Диабет II типа - снижение чувствительности тканей к инсулину и реакции бета - клеток к на глюкозу (что усугубляется нарастающей гипергликемией). Концентрация эндогенного инсулина в крови достаточна для предотвращения кетоацидоза. но несколько снижена вследствие нечувствительности тканей к нему. (Диабетом II типа болеют чаще люди взрослые и тучные. Ожирение - существенный фактор риска, приводящий к нарушению действия инсулина).
Человеческий инсулин - белок с мол. М. 580S. В гранулах бета- клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из двух атомов цинка и шести молекул инсулина. (Поджелудочная железа содержит до 8 мг инсулина - приблизительно 200 биологических «единиц».)
Секреция инсулина.
Бета - клетки постоянно высвобождают базальное небольшое количество инсулина. К стимуляторам секреции инсулина относятся: глюкоза, манноза: некоторые аминокислоты – лейцин, аргинин, повышенная вагусная активность.
В результате гипергликемии в β-клетке повышается вровень АТФ. что ведет к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов - уменьшается выходящий ток ионов калия через этот канал, это вызывает деполяризацию бета - клеток и открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. В результате происходит повышение внутриклеточного ионизированного кальция, запускающего секрецию инсулина.
Деградация инсулина.
Печень и почки - два основных органа, выводящие инсулин. Предположительно за счет гидролиза дисульфидных связей между цепями А и В под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). Период полувыведения из крови составляет 3-5 мин.
ФАРМАКОДИНАМИКА:
Инсулин, попавший в кровоток, связывается со специфическим рецептором на мембранах клеток мишеней - к печени, скелетных мышцах, жировых клетках (липоцитах). Полный инсулиновый рецептор состоит из двух гетеродимеров (2α, 2β-тетрамерной форме). α-субъединиц расположена вне клетки и является распознающей частью. Субъединица прошивает мембрану. В состав β-субъединицы входит тирозинкиназа.
При связывании инсулина с α-субъединицей на внешней поверхности клетки, повышается активность тирозинкиназы β-субъединицы. «Т.е. происходит сомофосфорилирование бета части рецептора, что вызывает агрегацию гетеродимеров и стабилизацию активированного состояния рецепторной протеинкиназы.» - Это ведет к фосфорилированию других белков внутри клетки, стимулированию перемещения определенных белков из цитоплазмы к клеточной мембране (например транспортер глюкозы -Glut-4). -Этот транспортер наиболее важен для снижения глюкозы в крови. Он встраивается в мембраны мышечных и жировых клеток, выходя из везикул под действием инсулина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
Взаимодействие инсулина с а-субъединицей рецептора клеточной мембраны клеток печени, скелетных мышцах, жировой ткани приводит к активации тирозинкиназы Р-субъединицы. что приводит фосфорилированию ряда белков внутри клетки, например, белка транспортирующего глюкозу (Gliit-4) и белков, транспортирующих калии и фосфаты в клетку. (Это происходит в течении нескольких секунд.) Фосфорилирование других белков-ферментов приводит либо к активации (гесокиназы, пнруваткпназы, гликогенсинтетазы, ферментов, образующих НАДФ-Н кофактор) или к торможению ферментов, участвующих в катаболических процессах (уменьшается распад гликогена, липидов)- пируваткарбоксилаза, фруктозобифосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза - и тормозящих глюконеогенез. (Эти процессы - в течение нескольких минут.) Затем комплекс инсулин-рецептор погружается внутрь клетки и освобождается от него. Свободный инсулин способствует поглощению аминокислот, процессу трансляции и удлинению полипептидных цепей, активируя функции рибосомного белка. (Этот процесс занимает несколько часов). Инсулин препятствует действию протеолитических систем, а затем переваривается лизосомами.
Самые медленные эффекты инсулина - митогенез, деление клеток осуществляется в течение нескольких диен. (Глюкокортикоиды снижают аффинитет рецепторов к инсулину, а гормон роста - повышает).
Выделение инсулина стимулируется повышением уровня глюкозы и активности блуждающего нерва.
Фармакологические эффекты:
В печени:
анаболическое действие: депонирование глюкозы в виде гликогена (активация глюкокиназыи и гликогенсинтетазы, ингибирование фосфорилазы) - активация синтеза триглицеридов и образование липопроюидов очень низкой плотности (ЛПОНП);
угнетение кагаболичсских процессов: гликогенолиза, глюконеогенеза (превращение аминокислот в глюкозу), превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты;
В скелетных мышцах:
активация синтеза гликогена (усиление транспорта глюкозы, индукция гликогенсннтетазы и угнетение фосфорилазы -у мужчин на 70 кг депонировано 500-600 г шикогена);
активация синтеза белка (уси юние транспорта аминокислот и стимуляция рибосомальной акгивности);
В жировой ткани:
увеличение депонирования триглицеридов за счет:
индукции и активации липопротеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов;
транспорта глюкозы в клетку с образованием глицерофосфата, который эстерифицирует жирные кислоты, образующиеся из липопротеидов;
угнетения внутриклеточной липазы. Этот эффект опосредован, повидимому, подавлением образования цАМФ и дефосфорилированием липаз в жировых клетках.
ПРЕПАРАТЫ:
1. Короткого действия: эффект начинается через 15-30 мин с пиком – 1.5-2ч., длительностью 4-6 ч. – АКТРАПИД (свиной и человеческий); ИНСУЛРАП (говяжий); ХУМАЛОГ, ХОМОРАП-ПЕНФИЛ, ХУМУЛИН-РЕГУЛЯТОР (человеческие).
Хумалог - препарат сочень быстрым началом действия - через 10-12 мин. (можно принимать пищу сразу после введения).
2. Средней продолжительности действия (начало через 1.5-2ч, с пиком-3-12ч: длительностью 8-12 ч). ИНСУЛИН-СЕМИЛЕНТЕ (свиной), ИНСУЛИН-ЛЕНТЕ (свиной и говяжий), ПРОТОФАН (свиной и человеческий); ХУМУЛИН и ХОМОФАН-ПЕНФИЛ (человеческий).
3. Продолжительного действия (начало - 4-8ч; пик - 8-18ч; длительность - 20-30ч): ИНСУЛИН-УЛЬТРАЛЕНТЕ (говяжий); ХУМУЛИН-УЛЬТРАЛОНГ и УЛЬТРА-ТАРД (человеческий).
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ:
внутривенно при гипергликемической коме, при лечении диабетического кетоацидоза, во время операций - инсулин (регулярный) короткого действия (короткодействующий растворимый кристаллический цинк-инсулин, образующий прозрачный раствор при нейтральном рН): вместе с раствором глюкозы для предотвращения гипогликемии;
подкожно и внутримышечно при лечении сахарного диабета (ИЗСД) — снижает вровень сахара в крови, уменьшает дегидратацию тканей, устраняет повышенной жажду и диурез, уменьшает содержание кетоновых тел и недоокисленных продуктов углеводного обмена (пировиноградной и молочной кислот), т е. устраняет ацидоз;
смесь инсулинов короткого и средней продолжительности действия
(Препараты с продленным действием содержат либо протамин в фосфатном буфере: – протамин-цинк и НПХ-инсулин - либо различные концентрации цинка в ацетатном буфере - инсулины ленте, ультраленте, семиленте - при растворении в центральной среде образуют суспензии).
Подкожная инсулиновая терапия в настоящее время заключается во введение смеси инсулинов короткого и средней длительности (НПХ - препарат средней продолжительности действия, задержка начала действия которого обеспечивается комбинацией инсулина и протамина («изофан») - протамин из молок радужной форели - богатые аргинином белки Дня образования изофанового комплекса (в котором ни один из компонентов не имеет свободных мест связывания) требуется весовое соотношение протамина и инсулина =1 : 10 (0.4 мг протамина на 4 мг инсулина «100 ЕД»)
Препарат - НПХ Хумулин, НПХ ИЛЕТИН (Х – это Хагедорна) или введении перед каждым приемом нищи инсулина короткого действия в сочетании с какой либо инсулиновой суспензией, продолжительное действие которых обеспечивает поддержание базального уровня инсулина в течение всей ночи. (Ленте Хумулин). Инсулин лете наиболее широко используемый в комбинации с рсгулярным инсулином короткого действия (Инсулин ленте - это смесь 30% инсулина семипенте /аморфный преципитат инсулина с ионами цинка в ацетатом буфере, эффект которого развивается относительно быстро/ и 70% инсулина ультраленте /плохорастворимый кристаллический цинк-инсулин с замедленным и пролонгированным дсйствием/.
Используются смешанные инсулины (70% НПХ и 30% регулярного): Хумулин 70/30.
- инсулин короткого действия в сочетании с глюкозой и солями калия используют для лечения сердечных аритмий, например передозировка сердечных гликозидов, для ликвидации гиперкалиемии, возникающей у больных с почечной недостаточностью;
- гипотрофия у детей (для повышения аппетита и синтеза белка.
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОВОЙ ТЕРАПИИ:
Гипогликемические (быстрое развитие гипогликемии при использовании короткого инсулина- появление симптомов активации как симпатической (тахикардия, потливость, тремор), так и парасимпатической (тошнота, чувство голода) вегетативной гиперреактивности с последующим развитием судорог и комы.) /Лечение - в/в 50-40% р-ра глюкозы в течение 2-3 мин или п/к или в/м - 1 мг глюкагона в течении 15 мин.
- Иммунологические: (5 классов антител к инсулину: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.).
инсулиновая аллергия: системная сыпь, вызываемая высвобождением гистамина из тучных клеток, сенсибилизированных антиинсулиновыми телами IgE (гиперчувствительность немедленного типа). Образование через несколько часов подкожных узелков в месте инъекции инсулина, сохраняющихся в течении суток, относят за счет опосредованной IgG реакции Артюса со связыванием комплемента (г.о. к неинсулиновым белкам). Использование человеческого инсулина исключает это осложнение.
иммунная резистентность к инсулину - нечувствительность тканей к инсулину (например у тучных) или при использовании ранее слабоочищенных бычьих инсулинов - наблюдается высокий титр антител (IgG). Это предполагает использование высоких доз инсулина.
Повышение массы тела, отеки (в начале терапии - задержка глюкозы в тканях - осмотически активное вещество), нарушение зрения (изменение аккомодации), нервной системы, спутанность сознания, странное поведение
Нарушение функции почек как следствие гипогликемии. (Исследования в течении 7 лет частота возникновения ретинопатии, нефропатии, нейропатии в группе с четким контролем уровня глюкозы - контроль гипогликемии- на 60%: ниже . чем в контроле.)
Эффект Самоджи? - при ошибке в величине ночной дозы - слишком большая доза вызывает гипогликемию, что провоцирует выброс антагонистов инсулина (глюкагон) и утром фиксируется гипергликемия и глюкозурия. Врач повышает дозу инсулина, что усугубляет ситуацию, т.к. необходима коррекция режима дозирования с уменьшением дозы.
Инсулин снижает содержание калия в плазме- это может привести при передозирвке к нарушению электролитного обмена и функции миокарда- передачи нервных нмтльсов в вегетативной и соматическом нервной системах, что проявляется в виде мышечной слабости, нарушения дыхания, атонии кишечника
Липодистрофия на месте инъекции - атрофия подкожной жировой клетчатки также относится к разновидности иммунных осложнений.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
- гиперчувствительность, гипогликемия, заболевания печени и почек, грудное вскармливание
В печени происходит деградация инсулина под действием инсулиназы (глутатионинсулинтрансгидрогеназы), которая гидролизуетдисульфидные связи между цепями А и В, делая их доступными для протеолитических ферментов.
Синтетические противодиабетические средства.
Механизм высвобождения инсулина из β- клеток:
Синтетические (пероральные) гипогликемические средства
Стимуляторы высвобождения инсулина:
- глюкоза, манноза:
- летит;
- активация блуждающего нерва.