- •Лекция 24 фармакотерапия дегенеративных заболеваний цнс
- •Противопаркинсонические средства
- •Принципы лечения болезни Паркинсона
- •Центральные дофаминомиметики
- •Центральные м-холиноблокаторы
- •Антагонисты nmda-рецепторов глутаминовой кислоты
- •Лекарственные средства для лечения болезни альцгеймера
- •Лекарственные средства для лечения хореи гентингтона
- •Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза
Принципы лечения болезни Паркинсона
• Повышение функции дофаминергических синапсов с помощью дофаминометиков различного механизма действия (дофамин не применяют, так как он не проникает в ЦНС);
• Уменьшение функции холинергических синапсов с помощью центральных М-холиноблокаторов;
• Уменьшение функции глутаматергических синапсов с помощью блокаторов MNDA-рецепторов.
Лечение болезни Паркинсона начинают с приема препаратов в субэффективной дозе, затем дозу повышают в течение 1-1,5 месяцев. Фармакотерапию проводят длительно, иногда в течение всей жизни пациентов. Препараты разных групп комбинируют между собой.
Адекватная медикаментозная терапия позволяет больным активно продолжать работу и не чувствовать себя в социальной изоляции.
Центральные дофаминомиметики
ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) - 1-диоксифенилаланин, предшественник дофамина. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и только 5% преобразуется в дофамин в головном мозге (1% - в полосатом теле). Для повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные препараты с ингибиторами периферических ДОФА-декарбоксилаз - карбидопой и бенсеразидом.
Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН, КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу леводопы в составе комбинированных препаратов снижают в 5 раз.
Терапевтический эффект леводопы наступает у 50-60% больных через несколько дней курсового применения. Уменьшаются ригидность, олигокинезия. дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Терапию леводопой начинают с малых доз, затем дозы постепенно повышают до ликвидации двигательных расстройств. Прием препарата рекомендуют за полчаса до еды или через полтора часа после еды.
Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер активным транспортом, используя систему переноса ароматических аминокислот (возможна конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5-2 часа. Период полуэлиминации - 1-3 часа.
Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения (в первые дни-недели терапии) - возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита), рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия. аритмия, ортостатическая гипотензия. полиурия. В отдаленном периоде терапии (через 3-9 лет) присоединяются тревога, бессонница, ночные кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезия.
Галлюцинации сначала возникают в момент ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических расстройств используют атипичный нейролептик клозапин (другие нейролептики провоцируют паркинсонизм).
Начальный симптом дискинезии - оральный гиперкинез (облизывание, оскаливание, чмоканье). В дальнейшем у 30-80% пациентов, проходящих курс лечения леводопой, дискинезия прогрессирует с присоединением насильственных хореиформных. атетоидных, миоклонических или смешанных движений, стереотипии, тика, дистонии. Дискинезия "пика дозы" наблюдается при достижении в крови максимальной концентрации от разовой дозы леводопы. Болезненная дистония протекает в вариантах писчего спазма, кривошеи, дистонии стопы. Для коррекции тяжелых форм дискинезии и дистонии назначают ГАМК-по-зитивные средства (транквилизаторы, баклофен).
У молодых пациентов чаще наблюдается дискинезия, у пожилых больных больше вероятность психических нарушений.
Серьезной проблемой, возникающей при длительном лечении леводопой, становится флуктуация двигательных симптомов (синдром "включения-выключения", или "on-off"}. В состоянии "включения" симптомы болезни Паркинсона быстро уменьшаются, но через 1-1.5 часа наступает "выключение" с возвратом ригидности и олигокинезии. Для уменьшения флуктуации рекомендуют поддерживать в крови постоянную концентрацию леводопы с помощью препаратов пролонгированного действия (наком R, синемет CR, мадопар HBS), приема леводопы в малых дозах каждые 2 часа.
Примерно через 2-7 лет терапии лечебное действие леводопы ослабевает вследствие снижения чувствительности рецепторов к дофамину. Первый признак ухудшения реакции на леводопу - дискинезия "конца дозы". Ночью и рано утром, до первого приема препарата усиливаются двигательные расстройства.
При прекращении лечения, выраженном привыкании, нарушении всасывания леводопы (рвота, диарея, отравления, инфекции) появляется акинетический синдром с полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, сердечной и дыхательной недостаточностью. Акинетический синдром купируют вливанием леводопы или дофаминомиметика апоморфина в вену.
Препараты леводопы противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА - предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.
Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В6 так как он является кофактором периферических ДОФА-декарбоксилаз. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин b6 не ослабляет. Большую опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов-ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за 2 недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменяют за 24 часа до проведения наркоза.
СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) - модифицированный амфетамин, необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А. Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофаминомиметика фенилэтиламина в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с пищей.
Селегилин в дозах 0,5-1 мг, не влияющих на активность МАО, уменьшает апоптоз нейронов. Он стимулирует синтез факторов роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и каталазы. Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению. Потенцирует лечебное действие леводопы, ослабляя симптомы "выключения". Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и для комплексной терапии, хотя усиливает галлюцинации и дискинезию. Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3-4 недели курсового приема.
ТОЛКАПОН (ТАСМАР) и ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-0-метилтрансферазу (КОМТ), препятствуют метилиро-ванию ДОФА и дофамина в неактивные метаболиты. Толкапон хорошо проникает в ЦНС и вдвое пролонгирует действие ДОФА и дофамина в головном мозге и периферических органах, энтакапон оказывает только периферическое влияние. Оба ингибитора КОМТ добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что удлиняет действие леводопы на 65%.
БРОМОКРИПТИН (ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ) и ЛИЗУРИД (ЛИЗЕНИЛ) - полусинтетические аналоги алкалоидов спорыньи, полные агонисты D2-рецепторов дофамина и частичные агонисты D1-рецепторов. Тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста. Эти препараты используют для лечения болезни Паркинсона в комбинации с леводопой.
Селегилин. ингибиторы КОМТ и дофаминомиметики прямого действия могут вызывать такие же побочные эффекты, как леводопа. При длительной терапии возникает опасность фиброза легких и забрюшинного пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов. У больных, леченных толкапоном, повышается активность трансаминаз в крови. При быстрой отмене толкапона возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома. Редким осложнением терапии бромокриптином является эритромелалгия - покраснение, болезненность и припухлость рук и ног, иногда с артралгией.
Дофаминомиметики противопоказаны при судорожных состояни-ях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС, - хорее Гентингтона, эссенциальном треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, токсикозе беременности, в первые 3 месяца беременности, в период лактации, детям до 15 лет. Лизурид опасен при желудочно-кишечных кровотечениях, язвенной болезни, психозах, сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде, расстройствах периферического кровообращения, нарушениях функции печени и почек, беременности.
При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.