Лекция 23 противоэпилептические средства

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами (достаточно 8-10 клеток) с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейро­ны способны к спонтанной деполяризации и генерируют гиперсинх­ронные импульсы, возбужающие здоровые участки мозга. Чаще всего эпилептогенный очаг локализован в структурах с низким порогом воз­буждения - коре больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга. Он редко появляется в

Формы эпилепсии	Клиника	Противоэпи-лептические средства*
Генерализованные припадки
Тонико-клонический	Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная,	Карбамазепин
припадок	психическая в зависимости от локализации эпилептогенного очага),	Дифенин
(большой припадок,	тонические судороги с остановкой дыхания, клонические судороги;	Вальпроаты
grand mal)	продолжительность - 1-2 минуты	Фенобарбитал
		Ламотриджин
		Гексамидин
Эпилептический	Повторяющиеся тонико-клонические припадки, когда больной между.	Сибазон
статус	приступами судорог не приходит в сознание, нередко заканчивается	Лоразепам
	смертью от паралича дыхательного центра, отека легких,	Клоназепам
	гипертермии. острой сердечной недостаточности	Фенобарбитал-натрий
		Дифенин-натрий
		Средства для наркоза
Абсанс (малый	Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными	Этосуксимид
припадок)	судорогами (кивки, клевки); продолжительность - около 30 секунд	Клоназепам
		Вальпроаты
		Ламотриджин
Миоклонус-	Кратковременные (иногда в течение 1 секунды) внезапные	Вальпроаты
эпилепсия	сокращения мышц одной конечности или генерализованные	Клоназепам
	сокращения мышц без потери сознания

Формы эпилепсии	Клиника	Противоэпи-лептические средст
Парциальные припадки
Простые припадки	Различные симптомы в зависимости от локализации эпилептогенного	Карбамазепин
	очага, например, при судорожной активности в моторной коре - клони-	Дифенин
	ческие подергивания мышц, при возбуждении соматосенсорной коры	Фенобарбитал
	- парестезия; сознание сохранено; продолжительность - 20-60 секунд	Гексамидин
		Вальпроаты
		Габапентин
		Ламотриджин
Психомоторные	Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными, немотиви-ъ	Карбамазепин
припадки	рованными поступками, о которых больной не помнит	Дифенин
		Вальпроаты
		Фенобарбитал
		Гексамидин
		Клоназепам
		Габапентин
		Ламотриджин

Примечание: * - средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности.

полосатом теле, мозжечке и ретикулярной формации моста, где хоро­шо функционирует система ГАМК-ергического торможения.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии .

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала покоя натрие­вые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутрикле­точные инактивационные ворота); при деполяризации каналы откры­ваются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные во­рота открыты, инактивационные - закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин), пролонгируют инактивированное состояние натри­евых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступле­ние следующего потенциала действия и приводит к более редкой ге­нерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламу-се. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой 3 за 1 секунду в результате входа ионов кальция по каналам Г-типа (англ. transient - преходящий, кратковременный). Таламические импульсы возбуждают кору больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое (эксайтотоксическое) действие, создают опасность про­грессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют Т-каналы, подавляют потенциалы действия кальциево­го типа в таламусе. устраняют их возбуждающее воздействие на кору. обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты - глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судо­рожных припадков.

Фенобарбитал, бензонал, гексамидин и клоназепам потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКд-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, - глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК - ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает освобождение ГАМК из пресинаптическихтерминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и габапентин вызывают значительное на­копление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутами-новой и аспарагиновой аминокислот.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, не­обходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; ускоряют инактивацию фолиевой кис­лоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер.

В XIX веке основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в боль­ших дозах. В 1912 г. для лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин, открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпи­лептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, габапентин.

При эпилепсии страдает психика пациентов (эпилептический характер). На­блюдаются конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм, аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство, эпилептичес­кое слабоумие. Психические нарушения обусловлены дегенерацией нейронов. имеющих рецепторы для возбуждающих аминокислот. К раннему слабоумию при­водят частые абсансы и миоклонус-эпилепсия. Многие противоэпилептические средства улучшают психику больных.