Блокаторы синтеза тромбоксана а2

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ (АСПИРИН) - наиболее попу­лярный антиагрегант. В дозах 30-50 мг в сутки ацетилирует и необра­тимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно на­рушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А^ (см. схему в лекции 28). Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов не­обходимы большие дозы вследствие низкой чувствительности фермен­та. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 24 часов.

В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается ко­личество мощного стимулятора агрегации - тромбоксана А₂, и остает­ся неизмененным уровень ингибитора агрегации - простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А₂ восстанавливается через 7-10 дней, когда в кровь поступают новые тром­боциты из костного мозга.

Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоа­гулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витами­на К факторов свертывания - II (протромбин). VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и Х (аутопротромбин III. фактор Стюарта-Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.

Кислота ацетилсалициловая подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике и печени с образованием кислоты салициловой. После­дняя слабо игибирует ЦОГ, но имеет более продолжительный период полуэли­минации (2-3 часа), чем кислота ацетилсалициловая (15-20 минут). Кислота аце­тилсалициловая, создавая в крови воротной вены высокую концентрацию, зна­чительно тормозит агрегацию тромбоцитов в этом отделе кровообращения. В крови кислота ацетилсалициловая связана с белками (90-95%). Кислота сали­циловая и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточнос­ти салицилаты кумулируют.

Кислоту ацетилсалициловую назначают с лечебной (160-325 мг/сут) и профилактической (30-100 мг/сут) целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабиль­ная и стабильная стенокардия, состояние после аортокоронарного шунтирования), ишемическом инсульте, облитерирующем атероскле­розе нижних конечностей, пациентам с протезами клапанов сердца. Пои octdom инсЬаокте миокарда терапия, начатая в первые 4 часа пос ле ангинозного приступа, уменьшала летальность на 25%; при неста­бильной стенокардии риск инфаркта миокарда снижался на 53-71%. Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых забо­леваний оказалась успешной у мужчин старше 50 лет в случае некон­тролируемых факторов риска инфаркта миокарда (атеросклероз, ку­рение, повышенная эмоциональная возбудимость). У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином. Для кардиологи­ческой практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО (таблетки, содержащие 100 или 300 мг кислоты ацетилсалициловой).

Самыми частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим влиянием на сли­зистую оболочку пищеварительного тракта. Серьезные кровотечения и геморрагический инсульт при применении кислоты ацетилсалици­ловой в малых дозах встречаются довольно редко, если не считать случаев, когда ее назначали больным с недиагностированной язвен­ной болезнью или в комбинации с другими антитромботическими сред­ствами. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную ане­мию, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение пече­ни, гиперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.

Часть больных нестабильной стенокардией резистентна к антиагрегантному влиянию кислоты ацетилсалициловой. Это обусловлено син­тезом тромбоксана А₂ в моноцитах при участии ЦОГ-2. Моноциты ин­фильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на кислоту ацетилсалициловую.

Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тя­желой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцито-пении. анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых забо­леваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа. беременности, кормлении грудным молоком.

По фармакологическим свойствам и применению кислоте ацетилсалицило­вой близок препарат группы индолалкановых кислот, ингибитор ЦОГ и тромбоксансинтетазы ИНДОБУФЕН (ИБУСТРИН). Этот препарат применяют внутрь, вво­дят в мышцы или вену.

ДАЗОКСИБЕН и ПИРМАГРЕЛ - производные имидазола, ингибиторы тром-боксансинтетазы. Нарушают позднюю стадию метаболизма арахидоновой кис­лоты - синтез тромбоксана А₂ и не влияют на продукцию простациклина. Однако при действии ингибиторов тромбоксансинтетазы накапливаются предшествен­ники тромбоксана А₂ - циклические эндопероксиды. стимулирующие агрегацию.

КЛОПИДОГРЕЛ и ПИКОТАМИД ингибируют тромбоксансинтетазу и блокируют рецепторы тромбоксана А2 и эндопероксидов.