Лекция 49 антиагреганты

Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний ис­пользуют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавши­еся тромбы.

Физиологический гемостаз состоит из 4 последовательных про­цессов:

• Локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свер­тывания в месте повреждения сосудистой стенки;

• Адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;

• Активация свертывающей системы крови сопровождается формиро­ванием фибринного тромба;

• Механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из про­света сосудов тромботические массы.

На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины (GP), выпол­няющие функцию рецепторов. Некоторые из них представляют собой молекулы адгезии (интегрины). типичные для большинства клеток орга­низма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонента­ми субэндотелиальной соединительной ткани - коллагеном, фибронектином, ламинином, а также фактором Виллебранда (табл. 49.1). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VIII свертывающей системы (антигемофильный глобулин).

В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов - гликопротеины llb/llla. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 этих рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей - Арг-Гли-Асп и Лиз-Гли-Ала-Гли-Асп-Вал. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда. ос-цепи фибри­ногена, вторая - в 7-цепи фибриногена. Известен наследственный дефект рецепторов llb/flla - тромбастения Гланцмана.

Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D₂, F_2 и Е₂. Простациклин, повышая активность аде-нилатциклазы тромбоцитов, стимулирует синтез цАМФ. В свою оче­редь цАМФ ингибирует фосфолипазы А₂ и С, протеинкиназу С, нару­шает освобождение ионов кальция и увеличивает его депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы С.

Антиагреганты классифицируют на следующие группы:

• Блокаторы рецепторов на тромбоцитах;

• Ингибиторы синтеза тромбоксана А₂;

• Средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбо­цитах.

Блокаторы рецепторов на тромбоцитах

В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецеп­торов:

• Рецепторов АДФ - тиклопидин, клопидогрел;

• Рецепторов ФАТ - кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его Н₁-рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);

• ₂-Адренорецепторов - -адреноблокаторы;

• Рецепторов серотонина - кетансерин;

• Гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша - моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы. ТИКЛОПИДИН (ТАГРЕН. ТИКЛИД) - производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978 г. Он является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, а также препятствует агрега­ции при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серото­нина. адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает ос­вобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами НЬ/Ша, так как снижается стимули­руемая АДФ экспрессия этих рецепторов.

Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вяз­кость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 часов после приема внутрь и достигает максимума спустя 3-5 дней. Он сохраняется в тече­ние 3 дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцирован­ная АДФ. возвращается к исходным значениям только через 4-8 дней Вероят­но, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопиди­на, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необрати­мо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к мак­симальному лечебному эффекту.

Биодоступность тиклопидина - 80-90%, связь с белками крови - 98%. пери­од полуэлиминации - около 13 часов после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5 дней. Тикло­пидин образует в печени 4 метаболита, один из которых обладает фармаколо­гической активностью. 2/3 дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3 - с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта ми­окарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стено­кардией и нарушениями мозгового кровообращения. При назначении тиклопидина таким больным летальность уменьшалась на 30-47%. Тик­лопидин применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50-60% больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению (в первые 3-4 месяца лечения не­обходимо проводить анализ крови каждые 2 недели), повышает в кро­ви активность ферментов печеночного происхождения. Препарат сле­дует отменять за 10-14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность' кровотечения. При проведении экстренной операции удлиненное вре­мя кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормали­зовать в течение 2 часов с помощью внутривенной инъекции метил-преднизолона.

Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимос­ти, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком.

Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ (ПЛАВИКС) в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экс­прессию гликопротеиновых рецепторов llb/llla, что нарушает связывание с ними фибриногена.

Торможение агрегации начинается через 2 часа после приема внутрь клопидогрела в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 дней курсовой терапии в дозах 50-100 мг/сутки. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 дней). Клопидогрел пре­пятствует образованию атеросклеротических бляшек.

Клопидогрел обладает высокой биодоступностью. Является пролекарством, в печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации - 8 ча­сов. Выводится с мочой и желчью.

Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ише­мического инсульта, тромбоза периферических артерий у больных атероскле­розом. Терапия в течение одного года позволяет предотвращать 2,4% ишемических осложнений. Побочное действие - диспепсия, кровотечения, лейкопе­ния, кожные высыпания. Противопоказания к применению такие же, как у тикло­пидина.

ТАНАКАН - стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкго двулопастный, содержит флавоноиды - гинкголиды.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы для ФАТ. Тормо­зит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий об­разование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритро­цитов. Устраняет артериальный вазоспазм. при этом повышает тонус капилля­ров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.

Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ.

Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы воз­буждающих аминокислот. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноот-ропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серо-тонина, количество М-холинорецепторов).

Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связан­ных с расстройствами кровообращения.

У 1% больных танакан вызывает нежелательные реакции - головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непере­носимости.

АБЦИКСИМАБ (РеоПро) - химерные антитела, состоящие из Ра^-фрагмен-тов мышиных антител против гликопротеина llb/llla в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность ами­нокислот Арг-Гли-Асп, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тром­боцитах (80% через 2 часа после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации - витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 часов. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоци­тами.

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при остром инфаркте миокарда (в первые 12 часов), постинфарктной стенокардии, нестабильной стенокардии, для предупреждения реокклюзии оперированного сосуда после коронарной ангиопластики. У кардиохирургических больных этот препарат снижал частоту по­вторного инфаркта миокарда на 35%. необходимость повторной операции и ле­тальность на 45%. Для безопасной терапии определяют активированное частич­ное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Побочные эффекты абциксимаба ~ кровотечение, брадикардия, атриовент-рикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный вы­пот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения. аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопо­казан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового крово­обращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагичес­ком диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 месяца. Не рекомендуется применение в пери­од беременности, грудного вскармливания, не назначают детям. Антикоагулян­ты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абцик­симаба.

Рецепторы llb/llla тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену - ламифибан, тирофибан и интегрилин (эптифибатид). Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепа-рина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией.

Созданы антагонисты рецепторов llb/llla для приема внутрь - ксемилофибан. лефрадафибан, орбофибан, сибрафибан и фрадафибан.