ЛЕКЦИЯ 53

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА. ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА

Эмпирическое применение железа для лечения анемии было известно в глу­бокой древности. Врачи Древней Греции назначали прокаленное железо при слабости, чтобы придать больным силу бога войны Ареса. Железо считали сим­волом этого бога. В Древнем Риме врач Цельс (I в. н.э.) рекомендовал пациен­там с увеличенной селезенкой пить воду. в которой кузнецы остужали раскален­ное железо. Цельс установил, что у животных, получавших такую воду, значи­тельно уменьшалась масса селезенки.

Современные подходы к медицинскому применению железа предложил в 1746 г. английский врач Томас Сиденхем. Он назначал больным анемией сталь­ные опилки в красном вине. В 1832 г. французский врач Пьер Бло предложил для лечения хлороза использовать пилюли, содержащие железа закисного суль­фат и калия карбонат. В течение почти ста лет племянники Бло рекламировали по всему свету "пилюли доктора Бло".

Потребность в железе и его кинетика

В окружающей среде железо находится в форме окиси, гидрооки­си или полимеров. Бактерии и растения продуцируют хелатирующие вещества, способные экстрагировать железо в большом количестве. У животных и человека хелатирующим агентом служит соляная кисло­та желудочного сока.

У взрослых мужчин ежедневная потребность в железе составляет около 1 мг, у женщин - 1,4 мг. В последнем триместре беременности и у детей потребность в железе повышается до 5-6 мг (табл. 53.1).

При нормальном сбалансированном питании в пище содержится 6 мг железа на 1000 ккал. Большое количество железа (>5 мг/100 г) находится в мясе, печени, яичных желтках, устрицах, пивных дрожжах, фасоли, сушеных фруктах, зародышах пшеницы. Меньше 1 мг желе-за/100 г содержится в молоке и корнеплодах. Источником небольшого количества железа может быть стальная посуда.

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и вер­хних отделах тонкого кишечника (у мужчин - 1 мг/сут, у женщин - 1,4 мг/сут). При дефиците железа в пище, истощении его депо, усилении эритропоэза всасывание железа возрастает до 3-4 мг/сут.

Биодоступность Fe²⁺ в 3 раза выше, чем Fe° и Ее³⁴. Неионизиро­ванное железо окисляется в Fe²⁺ под влиянием соляной кислоты желу­дочного сока, Fe³⁺ восстанавливается в Fe²⁺ при участии аскорбино­вой кислоты. Всасывание Fe²⁺ стимулируют компоненты мясной пищи -гем, пептиды, аминокислоты, витамин В₁₂, а также фруктоза. В их присутствии биодоступность железа увеличивается в 7 раз. Железо гема (составляет всего 6% пищевого железа) всасывается на 20-50%. При вегетарианском питании всасывание железа ухудшают фосфаты.

Сначала происходит активный захват водорастворимых комплек­сов Ее²⁴ щеточной каемкой энтероцитов (ее функцию поддерживает кислота фолиевая). В энтероцитах Fe²⁺ транспортируется по направ­лению к серозной поверхности либо простой диффузией по градиенту концентрации, либо в комплексе с белком-переносчиком. Этот белок переносит Fe²⁺ только один раз, для транспорта следующего иона не­обходима новая молекула белка. Переносчик синтезируется в течение 4-6 часов, поэтому препараты железа рационально назначать с ин­тервалом в 6 часов.

Железо сразу же поступает в плазму крови или задерживается в энтероцитах в форме ферритина. В крови Fe²⁺ окисляется в Fe³⁺ и свя­зывается с транспортным -глобулином - апотрансферрином (моле­кулярная масса 76 кДа). Комплекс апотрансферрина с Fe³⁺ называет­ся трансферрин (сидерофиллин).

Трансферрин взаимодействует с трансферриновыми рецептора­ми клеток, погружается в цитоплазму и в кислой среде эндосом от­щепляет железо. Клетки регулируют экспрессию рецепторов трансферрина и содержание ферритина в зависимости от доставки железа в организм - при избытке железа синтез трансферриновых рецепто­ров снижается, а продукция ферритина возрастает. Трансферрин из­бирательно доставляет Fe³⁺ в костный мозг, ретикулоэндотелиальную систему, скелетные мышцы. Известен наследственный дефицит трансферрина - гипо- и атрансферринемия.

Общее количество железа в организме составляет 2-6 г (у мужчин - 50 мг/кг, у женщин - 37 мг/кг). Оно находится в гемоглобине (Fe²⁺), миоглобине (Fe²⁺), геминовых и негеминовых ферментах (Fe²^ Fe³^, депонировано в составе ферритина (Fе ³⁺) (табл. 53.2).

Молекула гема включает 4 атома Ее²', в 1 мл эритроцитов содержится 1,1 мг (20 мМ) Fe²^. К геминовым ферментам относят цитохромы, каталазу, пероксидазу, к негеминовым - сукцинатдегидрогеназу. ацетил-КоА-дегидрогеназу, НАД*Н-дегидрогеназу.

Ферритин - комплекс Fе³' и белка апоферритина (24 субъединицы) присут­ствует в виде отдельных молекул или образует агрегаты. Внутри апоферритина помещается полость для полинуклеарного фосфата гидроокиси железа. Моле­кулярная масса ферритина - 450 кДа, 30% приходится на железо. 1 молекула ферритина депонирует 4 000 атомов Fе³⁺.

Агрегаты ферритина, видимые в световом микроскопе, получили название гемосидерин. Он накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, гепатоцитах и скелетных мышцах при избытке железа в организме.

Ежедневно в плазму крови поступает 30-40 мг железа. Из этого количества 80% сразу же возвращается в костный мозг для включения в гемоглобин новых эритроцитов, остальное железо депонируется в составе ферритина и переходит в эритроциты по мере необходимости. При нарушении созревания эритроцитов у больных макроцитарной и апластической анемией большая часть железа ока­зывается в ферритине.

Мужчины теряют 1 мг железа за сутки (при дефиците железа в пище - 0,5 мг/сут, при избытке - 1,5-2 мг/сут). 2/3 экскретируется кишечником, 1/3 - поч­ками. У женщин потери железа увеличиваются до 1,5-2 мг/сут вследствие мен­струаций. На построение тканей плода расходуется около 600 мг железа, с груд­ным молоком выделяется 20-30 мг железа/мес.

По данным ВОЗ дефицит железа определяется примерно у каждо­го четвертого жителя планеты. В США железодефицитной анемией страдают 0,2% мужчин, 2,6% женщин детородного возраста и 1,9% женщин в менопаузе. В России недостаток железа в организме диаг­ностируется у 30% детей до 2 лет и женщин детородного возраста, у 60% беременных женщин.

Причины анемии - кровопотеря вследствие хронических желудоч­ных, кишечных, почечных, маточных кровотечений или постоянного донорства, нарушение всасывания железа при резекции желудка, ки­шечника и синдроме мальабсорбции. Железодефицитная анемия воз-

Таблица 53.2

Распределение железа в организме человека

Фракции железа	Количество железа мг/кг массы тела
	Мужчины	Женщины
Гемоглобин (Fe24") Миоглобин (Fe24') и железозави-симые ферменты (Ре2^ Ре3'1') Ферритин (Fe34')	31 6 13	28 5 4

никает у недоношенных детей и при вскармливании новорожденных коровьим молоком. Реже к анемии приводит недостаток железа в пище.

Отрицательный баланс железа в организме сопровождается умень­шением содержания железа в эритроцитах и ферритине, снижением количества трансферрина, нарушением функции железозависимых ферментов, появлением протопорфирина в эритроцитах.

Терапия препаратами железа

В медицинской практике используют неорганические соли и металлоорганические ферроцены Fe²⁺ (внутрь), хелатные соединения и сложные полинуклеарные гидроксидные комплексы Fe³⁺ (в мышцы? вену). Информация о препаратах железа представлена в таблице 53.3.

Препараты железа для приема внутрь

При железодефицитной анемии средней тяжести поступление в костный мозг 60 мг железа ежедневно обеспечивает усиление эритропоэза в 2-3 раза. Взрос­лым назначают внутрь 180-200 мг железа в день. Новорожденные переносят относительно высокую дозу - 5 мг/кг. Об эффективности лечения судят по уве­личению в крови количества ретикулоцитов и эритроцитов, содержания гемо­глобина (на 1-2 г/л за сутки), цветного показателя (табл. 53.4). Самочувствие улучшается через 3-4 дня, количество ретикулоцитов повышается через 4-7 дней, количество эритроцитов и содержание гемоглобина восстанавливаются спустя 2 месяца. В последующие 3-4 месяца принимают препараты железа в поддерживающих дозах 60-80 мг в сутки для пополнения ресурсов ферритина.

Таблетки, капсулы и драже проглатывают, не разжевывая, за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Препараты железа не сочетают с солями кальция, фосфатами, тетрациклином, а также с молоком, молочными продуктами, яйца­ми, хлебными злаками, бобовыми, содержащими Са²' и фитиновую кислоту. Для успешной терапии необходимо полноценное питание, включающее мясные про­дукты и фрукты.

Продолжающееся кровотечение значительно ослабляет лечебное действие железа. У пациентов с кровотечением число ретикулоцитов растет без адекват­ного повышения уровня гемоглобина.

Профилактически препараты железа назначают беременным женщинам (15-30 мг/сут). недоношенным новорожденным детям (1-4 мг/сут), при хрони­ческой кровопотере, на фоне лечения макроцитарной анемии витамином В₁₂и кислотой фолиевой.