Венгеровский / 2 Распределение лекарств

ЛЕКЦИЯ 2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе орга­низма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70% массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения сердечного гли-козида дигоксина. холиноблокатора атропина, антибиотиков-амино-гликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг мас­сы по сравнению с дозой у взрослых. При обезвоживании объем рас­пределения лекарственных средств уменьшается с ростом их концен­трации и усилением фармакологических эффектов.

При внутривенном вливании высокая концентрация лекарствен­ных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабже­нием - головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6-10 ми­нут лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснаб­жением - скелетные мышцы и жировую ткань. При введении внутрь. в мышцы и под кожу. всасывание и распределение происходят па­раллельно.

Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере; мыш­цы, кожу и жировые депо - к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения - объем жидких сред организма, в которых растворено лекарственное средство. Очевидный объем распределения являет­ся абстрактным понятием. Он включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками крови и в жиро­вой ткани. Другими словами, - это объем жидких сред организма, в которых могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме крови. Объем распределения зависит от физи­ко-химических свойств лекарственного средства (молекулярная масса, раство­римость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола больного, мас­сы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосу­дистой системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодоле­вая гистогематические барьеры - капиллярную стенку, гематоэнце-фалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые - через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверх­ности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возмо­жен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсу­лина (5-6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранно­го слоя эндотелиоцитов, базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов под­держивается высокомолекулярными белками - кадгеринами. Эндоте­лий капилляров мозга не способен к пиноцитозу.

Перициты являются аналогами гладких мышц - поддерживают то­нус базальной мембраны и выполняют сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регене­рацию эндотелия.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покры­вает 85-90% поверхности ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроци­тов контактирует с эндотелием и базальной мембраной. Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейроме-диаторов и иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, ак­тивном транспорте ионов. В астроцитах продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контак­тов эндотелия.

Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован.

Ограничение диффузии в направлении кровь - мозг обусловлено особенностями морфо-функциональных систем ГЭБ. Основное значе­ние имеют:

• микроанатомическая организация;

• высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных соединений;

• низкая активность пиноцитоза;

• наличие ферментных систем, инактивирующих провоспалительные цитокины;

• специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают несвязанные с белками молекулы размером менее 10-15 нм. Типы транспорта - простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы, аминокислот, ионов каль­ция, магния, йода, активная диффузия.

Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усили­вают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных ток­сических веществ (билирубин).

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менинго-кокковым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в го­ловном мозге составляет 26% от дозы. при менингите средней тяжес­ти - 14.3%, при легком менингите - 5,2%.

Удаление лекарственных средств из мозга происходит при учас­тии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через вор­синки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внут­риглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проника­ют липидорастворимые препараты.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проник­новение через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарствен­ных средств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния пла­центы в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду посту­пают несвязанные с белками, липидорастворимые лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа. не проникают четвертичные азотистые со­единения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, пептиды). Типы транспорта через плаценту - простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности. В этот срок происходит истончение плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличивается количество ворсин, расширяются спиральные артерии, растет перфузионное давление в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия лекарственных средств. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт посту­пают в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарственные средства - сердечный гликозиддигитоксин, про­тивотуберкулезный препарат фтивазид - накапливаются в тканях плода, созда­вая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие препараты

- антибиотики, кофеин, витамин Е- обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератоген-ного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопо­казаны при беременности. Известно, что частота врожденных уродств в популя­ции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды, в 65% - нежелательным действием лекарственных средств.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В крови лекарственные средства транспортируются в форме депо с белками. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые ос­нования-с кислыми ai-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 2.1). Адсорбция на белках обратима и происходит при участии вандерва-альсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Реакция между лекарственны­ми средствами и белками протекает в течение 20 миллисекунд.

Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологическое дей­ствие, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной сво­бодной фракции. Более чем на 90%, с белками связываются -адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептик амина-зин, трициклические антидепрессанты, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа.

Таблица 2.1

Белки плазмы и форменные элементы крови, связывающие лекарственные средства

Белки, форменные элементы	Лекарственные средства
Альбумины Липопротеины Кислые 1-гликопротеины у-Глобулины Эритроциты	Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины Лидокаин. празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин,дизопирамид,верапамил,дипиридамол Тубокурарин-хлорид, морфин, кодеин Местные анестетики, пентазоцин. аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны

При высокой связи с белками действие лекарственных средств за­медляется. Повышение количества ₁-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями сни­жает эффективность фармакотерапии анаприлином, лидокаином, хи-нидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипот­рофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопро­вождается ростом доли свободной фракции и усилением фармаколо­гических эффектов.

Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам создают концентрацию в крови ниже, чем в органах. Нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, ортофен), интен­сивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 часов после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4-10 раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекар­ственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами организма. Так лекар­ства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность воз­никновения энцефалопатии у новорожденных. Конкуренция лекарств вызывает клинически значимые последствия, если связанная фракция больше 90%, фармакологическое действие сильное, а его терапевти­ческая широта незначительная.

При высокой концентрации лекарственных средств наступает на­сыщение мест связывания на белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (ме­стные анестетики, викасол, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).

Связывание лекарственных средств с белками крови зависит от многих фак­торов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для лидокаина. анаприлина, дифенина, сибазона. теофиллина, ампициллина). так как у детей уменьшен синтез альбуминов и кислых (₁-гликопротеинов печенью, белки имеют качественно другую последовательность аминокис­лот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды).

У пожилых людей уменьшено связывание тиопентала-натрия, дифенина, кис­лоты салициловой, бутамида из-за относительного дефицита альбуминов.

Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидепрессанта имипрамина, транквилизатора сибазона. антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл, что ослабляет связывание лекарств на 20%. Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах ₁-гликопротеина.

Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жи­ровой ткани, например, наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 минут его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал мед­ленно вновь поступает в кровь и головной мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость. У тучных людей масса жира достигает 50% массы тела.