Принципы лечения эпилепсии

Противоэпилептические средства длительно назначают больным эпилепсией для профилактики припадков. Эпилептические припадки за исключением эпилептического статуса не купируют. Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффектив­ным при любых типах припадков и в то же время иметь свою мишень -типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выра­жено. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:

• По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и по­чек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повы­шает эффективность лечения (возникает индукция метаболизма ксенобиотиков с ускорением биотрансформации);

• Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50-70%;

• Эффективные дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на их концентрацию в крови;

• При необходимости дозу повышают постепенно, замену неэффек­тивного средства другим проводят плавно с учетом эквивалентных доз;

• Фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникает опасность эпилептического статуса);

• Учитывают, что противоэпилептические средства могут провоциро­вать развитие других видов припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических припадков, барбитураты вызывают абсансы, карбамазепин - миоклонические при­ступы);

• Отмена противоэпилептических средств допустима не ранее, чем через 4-5 лет после прекращения припадков (срыв фармакотерапии создает угрозу выраженной вторичной резистентности). Полное устранение эпилептических припадков возможно у 67-80%

пациентов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Средства, эффективные при тонико-клонических припадках

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) - производное гидантоина. эффективен при тонико-клонических и парциальных (простых, психо­моторных) припадках.

Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает частоту генерации потенциалов дей­ствия. Не обладает седативным и снотворным влиянием. В дозах, в 5-10 раз больших, чем терапевтические дозы, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.

Препарат является слабой кислотой с рКа=8.3. плохо растворим в воде. После приема внутрь и введения в мышцы всасывается медлен­но и неполно. Пик концентрации достигается через 3-12 часов, 90% дозы связано с альбуминами. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразует­ся при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты.

Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. При приеме в токсической дозе он нарушает функции мозжечка и вестибу­лярной системы с развитием атаксии (неуверенная шаткая походка), головокружения, дизартрии, диплопии, нистагма и даже судорог. Дру­гие симптомы нежелательного воздействия дифенина на ЦНС - рас­ширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость или возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеноч­ных ферментов, у 5% происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта).

Дифенин может вызывать диспептические расстройства, гиперсек­рецию вазопрессина и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм ксенобиотиков. а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии. Ал­лергические реакции на дифенин проявляются кожной сыпью, лейко­пенией до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией. злокачественной лимфомой, синдромом типа системной красной волчанки.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) - барбитурат с выраженным снот­ворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздей­ствуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКа-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих амино­кислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Использу­ется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается при­выкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических на­рушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ише­мии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное дав­ление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предуп­реждает повреждение мембран, инактивацию Na⁺, К⁺-насоса, разви­тие отека.

Фенобарбитал (слабая кислота с рКа=7,3) полностью, но медленно всасывается из кишечника. Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов. 40-60% дозы связано с альбуминами. Элиминируется почками - 25% дозы в неизмененном виде, остальное количество - в виде окисленных метаболитов, конъюгированных с глю-куроновой кислотой.

Побочные эффекты фенобарбитала - седативное и снотворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.

ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.

Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилеп­сией гексамидин может вызывать острый психоз.

Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАР-БИТАЛ) синтезирован в Томском политехническом университете в ла­боратории лауреата Государственной премии СССР профессора Лео­нида Петровича Кулева, исследован в эксперименте и предложен для медицинской практики профессором Евгенией Михайловной Думеновой. Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припад­ками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не на­рушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает ги­персинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов.

У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припад­ков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.

КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) - трициклическое производное иминостильбена, применяет­ся с 1974 г. для терапии тонико-клонических, простых и психомотор­ных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжи­тельность инактивированного состояния натриевых каналов в нейро­нах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойства­ми трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилеп­тического характера - вязкость мышления, депрессию и агрессивность.

Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обус­ловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей и нервных центров. Устраняет боль у 60-80% больных невралгией трой­ничного нерва (применяют также дифенин, вальпроаты. клоназепам).

Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе - от периферического нерва до коры боль­ших полушарий. Противосудорожные средства совместно с антидеп-рессантами показаны при нейропатии периферических нервов, кореш­ковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли. ати-пичной лицевой и постинсультной боли.

Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 часов, после приема в большой дозе - спустя 24 часа. 75% дозы связано с белками. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический метаболит - 10,11-эпоксид, который затем превращается в неактивные соединения. Элиминиру­ется почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации карбамазепина - 10-20 часов, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9-10 часов.

Побочные эффекты карбамазепина близки нежелательному дей­ствию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, на­рушение функции печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, апластическая анемия, задер­жка воды в организме с появлением отеков. В экспериментах на кры­сах установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.