Особенности действия ненаркотических аналыетиков-нпвс

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ хорошо всасывается из желудка. В кислой среде преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой диффузией. Биодоступность кислоты ацетилсалициловой уменьшается при недостаточнойкислотности желудочного сока, например, в случае назначения антацидов. В эпителии желудка при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая диссоциирует на ионы и длительно задерживается. 50% дозы инактивируется при первом прохождении через печень (пресистемная эли­минация). В крови свободная фракция находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул кислоты ацетилсалициловой. увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в го­ловной мозг. Кислота ацетилсалициловая не утрачивает активность в комплексе с альбуминами крови (связанная фракция составляет 50-70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, били-рубин. мочевую кислоту, а также ксенобиотики – дифенин, антибиоти­ки группы пенициллина, антуран, другие НПВС. Под влиянием кислоты ацетилсалициловой происходит ацетилирование ДНК, альбумина, гор­монов и гемоглобина.

Кислота ацетилсалициловая быстро деацетилируется в салициловую кисло­ту эстеразами плазмы крови, эритроцитов и печени. При приеме внутрь 0,65 г кислоты ацетилсалициловой через 30 минут только 27% дозы находится в крови в ацетилированной форме. Метаболизм салициловой кислоты протекает в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях печени. Образуются конъюгаты с глицином (салицилуровая кислота) и глюкуроновой кислотой. Небольшое ко­личество окисляется в гентизиновую (2,5-диоксибензойную) кислоту.

При щелочной реакции мочи ацетилсалициловая и салициловая кислоты диссоциируют на ионы, что снижает их реабсорбцию в почечных канальцах. При рН мочи 8.0 клиренс салицилатов повышается в 4 раза по сравнению с клиренсом при рН=6.0. Период полуэлиминации кислоты ацетилсалициловой состав­ляет 15 минут, салициловой кислоты - 2-12 часов в зависимости от дозы.

Кислота ацетилсалициловая возбуждает дыхательный центр, повышает по­требление кислорода и выделение углекислого газа клетками (дыхательный ал­калоз), разобщает окислительное фосфорилирование (особенно в скелетных мышцах). Вызывает гипогликемию, уменьшает агрегацию тромбоцитов, прояв­ляет свойства антикоагулянта, как антагонист витамина К. В дозах 1-2 г/день тормозит секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, в дозах 2-3 г/день не изменяет выведение мочевой кислоты, в дозах 5-6 г/день оказывает урикозурическое действие.

Препарат для введения в вену и мышцы "Аспизол" представляет собой DL-лизин-моно (ацетилсалицилат).

Другие НПВС хорошо всасываются из пищеварительного тракта, 90-99% их дозы находится в крови в связанной с альбуминами форме. Метаболиты и неиз­мененные вещества экскретируются почками и в меньшей степени выводятся с желчью. Период полуэлиминации препаратов может существенно отличаться в синовиальной жидкости и плазме крови. Концентрация длительнодействующих НПВС в синовиальной жидкости коррелирует с концентрацией в крови, концен­трация средств с коротким эффектом нарастает в синовиальной жидкости мед­леннее, чем в крови.

БУТАДИОН может вытеснять из связи с белками кислоту ацетилсалициловую, индометацин, антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, пре­параты пенициллина. Это имеет как нежелательные (геморрагии), так и положи­тельные (усиление противовоспалительной и антибактериальной активности)

последствия. При окислении бутадиона образуется вещество с выраженным противовоспалительным эффектом, самостоятельно используемое в медицине под названием ОКСИФЕНИЛБУТАЗОН.

Бутадион является сильным антиагрегантом и антикоагулянтом, увеличивает выделение из организма мочевой кислоты, проявляет слабые анаболические и спазмолитические свойства.

ИНДОМЕТАЦИН быстро подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты (0-деметилирование, N-деметилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой). Обладает коротким действием (в течение 4-6 часов). Противо­воспалительный эффект удлиняется при назначении в суппозиториях. Накапли­вается в синовиальной жидкости.

При лечении индометацином ревматоидного артрита и других диффузных заболеваний соединительной ткани возможно на 25-30% снижать дозу глюкокортикоидов или даже обойтись без этих препаратов.

СУЛИНДАК действует длительнее индометацина (12-18 часов), так как один из его метаболитов - сульфид оказывает выраженное противовоспалительное влияние.

ОРТОФЕН, ИБУПРОФЕН, НАПРОКСЕН, КЕТОПРОФЕН и ФЛУРБИПРОФЕН создают высокую концентрацию в синовиальной жидкости. Элиминируют­ся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Ортофен, ибупрофен и флурбипрофен предварительно превращаются в гидроксилированные производные при участии цитохрома Р-450 (изофермент 2С), напроксен подвергается N-деметилированию. Ортофен. ибупрофен и кетопрофен действуют непродолжитель­но. напроксен оказывает длительное противовоспалительное влияние. Кетопро­фен можно вводить внутримышечно, применять местно в форме геля (препарат "ФАСТУМ".).

ПИРОКСИКАМ всасывается уже в полости рта. Накапливается в синовиаль­ной жидкости. Подвергается гидроксилированию изоферментом 2С цитохрома Р-450. Продукты окисления связываются с глюкуроновой кислотой. Активная концентрация пироксикама сохраняется в крови в течение 2 суток.

ЛОРНОКСИКАМ окисляется в печени в неактивный метаболит, который выводится с мочой (30%) и желчью (70%).

МЕЛОКСИКАМ создает концентрацию в синовиальной жидкости, равную 50% от концентрации в крови, действует на протяжении суток. Преобразуется в неактивные метаболиты. Фармакокинетика мелоксикама не изменяется при за­болеваниях печени и почек.

НИМЕСУЛИД подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основ­ной продукт его биотрансформации (25% дозы) - 4-гидроксинимесулид обла­дает выраженной противовоспалительной активностью.

НАБУМЕТОН представляет собой слабое основание, 35% дозы превраща­ется в активный метаболит - б-метокси-2-нафтилуксусную кислоту.

ЦЕЛЕКОКСИБ создает концентрацию в крови, превышающую в 5 раз необ­ходимый терапевтический уровень, преобразуется цитохромом Р-450 2С9 в не­активный метаболит.

ПАРАЦЕТАМОЛ в печени образует конъюгаты с глюкуроновой (60% дозы) и серной (35%) кислотами. Только 5% дозы парацетамола окисляется цитохро­мом Р-450 с образованием свободных радикалов и электрофильных метаболи­тов. Эти продукты обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом. При поступлении в организм парацетамола в токсической дозе (10-15 г) функция систем конъюгации оказывается недостаточной, поэтому значительная часть молекул преобразуется в токсические вещества, которые инициируют перекисное окисление липидов и ковалентно связываются с биомакромолекулами гепатоцитов. Развивается центролобулярный некроз. Клинически он протекает в виде печеночной недостаточности (ацидоз, энцефалопатия, отек мозга, кро­вотечения). В самых тяжелых случаях присоединяются почечная недостаточность, сепсис. Специфический антидот при отравлении парацетамолом - химический антагонист /V-ацетилцистеин. Может понадобится пересадка печени.

КЕТОРОЛАК в отличие от других НПВС не вступает в реакции метаболичес­кой трансформации. 60% его дозы элиминируется с мочой в неизмененном виде, остальное количество выводится в форме глюкуронидов.