2. 3. 2. Медико-биологическое значение карбоциклических ароматических

соединений

Бензольные циклы присутствуют в природных биоактивных соединениях.

К ним следует отнести аминокислоты фенилаланин, тирозин

Производные аминокислоты тирозина- гормон адреналин, гормон и нейромедиатор норадреналин , гормон щитовидной железы тироксин, медиатор дофамин. Ароматическая бензольная система присутствует в женских половых гормонах эстрогенах, в то время как структурно им близкие мужские половые гормоны андрогены эту систему не содержат.

На основе ароматических соединений получено множество лекарств.

К производным бензола следует отнести сульфаниламидные препараты, обезболивающие ( новокаин, анестезин и их аналоги), аспирин и многие другие. Цикл нафталина содержится в витамине К и его синтетическом препарате викасоле. Викасол останавливает кишечные кровотечения , витамин К участвует в образовании факторов свертывающей системы крови и необходим для правильного формирования минерализованных тканей костей и зубов.

Устойчивость бензольной системы к действию окислителей замедляет метаболизм бензола и его производных в организме.

Отмечено накопление ароматических соединений в тканях с высоким содержанием липидов ( кроветворные органы, подкожно-жировая клетчатка, легкие), задержка в печени, где происходит основное разрушение этих веществ. Бензол избирательно накапливается в эндометрии матки и может оказывать тератогенное действие, вызывая появление уродств при развития плода.

Женщинам-химикам в детородном возрасте не рекомендуется работать с бензолом. Высокая токсичность многоядерных конденсированных ароматических соединений связывают с тем, что продукты их метаболизма обладают канцерогенной активностью. Многоядерные ароматические соединения легче и быстрее метаболизируют ( изменяются) в организме, поскольку в них наблюдается неравномерное распределение электронной плотности, и они легче поддаются реакциям окисления, которые лежат в основе детоксикации чужеродных для организма соединений ( ксенобиотиков). Процессы обезвреживания происходят в печени, почках, легких, коже и других тканях и органах с участием особого фермента цитохрома

р-450. Длительная работа с ароматическими углеводородами без соблюдения надлежащих правил техники безопасности сопровождается хроническим отравлением организма и развитием у химиков профессиональной болезни.

2. 3. 3. Гетероциклические ароматические соединения

Наиболее важные биоорганические соединения, встречающиеся в составе нуклеиновых кислот, витаминов, аминокислот, белков , содержат пятичленные и шестичленные циклы. В составе этих циклов присутствуют атомы азота, кислорода, серы, что и обусловило их название- гетероциклы ( гетер- греч- разный, другой)

Шестичленные ароматические гетероциклы

Шестичленные природные гетероциклические ароматические соединения содержат один или несколько атомов азота. В пиридине присутствует один атом азота, а в пиримидине два атома в положении 1,3 относительно друг друга.

.. Пиридин один основный центр

.. Пиримидин два основных центра

Рассмотрим диаграммы распределения электронов на валентных орбиталях в

шестичленных ароматических гетероциклах.

Вспомним диаграммы распределения электронов атомов углерода и азота в возбужденном sp²-состоянии.

--↑--

С sp²--↑-- --↑-- --↑--электрон π- связи.

3электрона σ - связей

--↑--

пиридиновый атом азотаNsp²--↑↓-- --↑-- --↑-электрон π- связи

2электрона σ - связей

неподеленная

пара

Все атомы углерода и азота находятся в sp²- гибридном состоянии . У атома азота на трех гибридизованных орбиталях находятся 2 одиночных электрона, которые образуют 2σ -связи цикла и неподеленная пара электронов , которая не участвует в образовании химических связей в соединении.

Негибридная орбиталь содержит один электрон, который включается в образовании

π- связи.

Таким образом, атом азота образует 3 связи ( две( σ) и одну ( π ) , сохраняя при этом свободную неподеленную пару электронов, которая отвечает за основные свойства «пиридинового» атома азота

Шестичленные гетероциклы сохраняют основные свойства( более слабые по сравнению с аммиаком) В молекуле пиридина один основный атом азота, а в пиримидине- два основных атома азота. Образование соли не нарушает ароматическую систему, но усиливает неравномерное распределение электронной плотности .

+H⁺—>

.. | ⁺

пиридин Н ион пиридиния

Ароматические свойства шестичленных азотсодержащих гетероциклов менее выражены по сравнению с бензолом.

Электроотрицательность Nsp²больше, чемCsp², возникает неравномерное распределение электронной плотности, которое не согласуется с классическим понятиемароматическоесостояние ( делокализованная , равномерно распределенная электронная плотность). Гетероатомы снижают энергию делокализации.

Чем больше атомов азота, тем больше отклонение от ароматического состояния. Пиридин и пиримидин называют « π -недостаточные циклы илиπ- дефицитные»

Ароматические свойства убывают в последовательности

бензол > пиридин > пиримидин

Пятичленные ароматические гетероциклы

Пятичленные ароматические гетероциклы образованы с участием атомов азота, кислорода, серы.

Фуран	Тиофен
Пиррол	Имидазол

Все атомы, формирующие цикл, находятся в sp²- гибридном состоянии. Неподеленная пара электронов гетероатома участвует в образовании ароматического секстета: каждый атом углерода отдает по одному р-электрону, а гетероатом- неподеленную пару электронов, которая находится на негибридизованной р-орбитали.

Распределение электронов(электронная конфигурация) атома азота в пятичленном

гетероцикле пирроле изображено на диаграмме:

--↑↓---

Nsp² --↑-- --↑-- --↑----2 электронапоступают в общую π - систему

3 электрона σ -связей

пиррольный атом азота

Имеется доказательство включения пары электронов гетероатома в ароматический секстет : пиррол не проявляет основных свойств, в обычных условиях не взаимодействует с кислотами и не образует солей.

Применяют два термина для обозначения атомов азота в составе ароматического гетероциклического соединения : пиридиновый атом азота и пиррольный атом азота.

Пиридиновый – обладает основными свойствами, пиррольный – не обладает, т.к. вкладывает свою пару электронов в образование ароматической системы.

Для примера можно привести соединение имидазол, который содержит оба вида атомов азота.

пиридиновый атом азота

пиррольный атом азота

имидазол

Ароматические свойства пятичленных гетероциклических соединений выражены достаточно в сравнении с бензолом : у тиофена реакции ионного замещения проходят легче, при более низкой температуре. Возможно такое объяснение этому явлению : ароматический секстет распределен между пятью атомами цикла, на каждом атоме электронная плотность выше по сравнению с бензолом ( 6\5 и 6\6 соответственно).

Пиррол, фуран, тиофен относятся к «π -избыточным циклам».

Ароматические свойства пятичленных гетероциклических соединений зависят от величины электроотрицательности гетероатома.

Чем больше величина электроотрицательности, тем труднее гетероатом отдает свою неподеленную пару электронов в общую систему.

Известно, что электроотрицательность изменяется в ряду О > N > S и ароматические свойства убывают в ряду :

тиофен > пиррол > фуран

4. Медико- биологическое значение гетероциклических ароматических соединений

Изученные соединения имеют огромное значение в понимании многих биохимических процессов, на их основе синтезированы сотни лекарственных препаратов.

Пиридин.

Его производными являются никотиновая кислота, никотинамид ( витамин РР), который входит в состав переносчика электронов кофермента NAD⁺, витамина В6, регулирующего обмен аминокислот и синтез гликогена . На основе пиридина получены противотуберкулезные препараты ( изониазид)

Пиримидин. Три главных производных его- урацил, тимин и цитозин- входят в состав нуклеиновых кислот и носят название « азотистые основания» нуклеиновых кислот.

Пиррол. В составе сложной четырехпиррольной ароматической порфириновой системы , включающей в себя ионы металлов, образует гем( содержит ионы железа и меди) и хлорофилл( содержит ион магния). Сопряженная система гема содержит 30

π-электронов. ( Проверьте сами на соответствие правилу Хюккеля)

Пурин-конденсированное соединение, содержащее два цикла- имидазол и пиримидин, его производные аденин и гуанин входят в состав нуклеиновых кислот и АТФ- основное макроэргическое соединение организма содержит вещество аденин.

Пурин и пиримидин и их производные нашли широкое применение в производстве противоопухолевых. противовирусных, сульфаниламидных и других лекарственных препаратов( меркаптопурин, фторурацил, метилурацил, кофеин)

Для проверки усвоения раздела рекомендуем ответить на вопросы:

.

1.Укажите число π -электронов в сопряженной системе циклооктатетраена-1,3,5,7.

Варианты ответа а. 4 б. 6. в. 7. г. 8 д. 10. е. 12.

2.Несколько циклических соединений имеют плоское строение, сопряженная

система связей .Число π –электронов в этих соединениях может быть ( несколько ответов):

а. 14 б 12. в 10 г. 8 д. 6 е. 4

Какие из них являются ароматическими.?

3.Три соединения- пиррол, пиридин, тиофен. Расположите их в ряд в соответствии с увеличением ароматичности.

4.Три соединения- пиридин, бензол, пиримидин. Расположите их в ряд в соответствии с уменьшением ароматичности.

5.Составьте ряд из соединений в соответствии с увеличением ароматических свойств : пиридин, тиофен, пиримидин, фуран.

6. Изучите формулу пурина. Запомните порядок нумерации атомов в обоих циклах. Определите, какой атом не проявляет основные свойства?

Варианты ответа : а. N₁б.N₃в.N₇г.N₉

.

ЛЕКЦИЯ 2

ВЗАИМНОЕ ВЛИЯНИЕ АТОМОВ В МОЛЕКУЛАХ БИООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИЕНИЙ. ЭЛЕКТРОННЫЕ ЭФФЕКТЫ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ. КИСЛОТНЫЕ И ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА БИООРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ

Содержание лекции.

1. Взаимное влияние атомов в молекулах биоорганических соединений

2.1.1. Электронные эффекты заместителей. Индуктивный и мезомерный эффект. Донорные и акцепторные группы-заместители.

2.1.2. Распределение электронной плотности в биоорганических молекулах.

2.2. Кислотно-основные свойства органических соединений.

2.2.1. Теория Бренстеда-Лоури. Определения « кислоты и основания» в соответствии с теорией Бренстеда-Лоури.

2.2.2. Биоорганические соединения- кислоты. Влияние типа кислотного центра и

заместителей кислотные свойства.

2.2.3. Биоорганические соединения- основания. . Влияние типа основного центра и

заместителей основные свойства. свойства

3. Медико- биологическое значение изучения темы « Кислотно-основные свойства биоорганических соединений»

Исходный уровень знаний для усвоения темы

Гибридизация орбиталей и пространственная ориентация орбиталей элементов 2 периода., виды химических связей, особенности образования ковалентных σ- и π –связей, полярные и неполярные ковалентные связи, изменение электроотрицательности элементов в периоде и группе, функциональные группы, сопряженные системы, делокализация .