курс лекций общая и клиническая фармакология / Диуретики

ДИУРЕТИКИ

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ ПО ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ:

1. Средства, действующие на уровне проксимального канальца (диакарб, маннит)

2. Средства, действующие на уровне восходящего отдела петли Генле (фуросемид, кислота этакриновая)

3. Средства, действующие на корковый сегмент восходящего от­дела петли Генле и начальную часть дистальных канальцев:

- тиазидные сульфаниламиды (дихлотиазид)

- нетиазидные сульфаниламиды (хлорталидон)

4. Средства, действующие на дистальный отдел канальца и собирательные трубки:

- конкурентные антагонисты альдостерона (спиронолактон)

- неконкурентные антагонисты альдостерона (триамтерен).

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ ПО СКОРОСТИ РАЗВИТИЯ ЭФФЕКТА И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ:

1. Мочегонные экстренного действия (фуросемид, урегит, маннит). Начало действия от нескольких минут до 1 ч, продол­жительность действия 2-8 ч.

2. Мочегонные средней длительности и скорости действия (дихлотиазид, диакарб, триамтрен). Начало действия через 1-4 ч, длительность действия 9-24 ч.

3. Мочегонные медленного и длительного действия (спиронолак­тон). Начало действия через 2-5 дней, продолжительность дей­ствия 5-7 дней.

Производные кислот.

Фуросемид (лазикс). Производное сульфамоилантраниловой кислоты. Один из самых популяр­ных современных диуретиков с мощным и быстрым мочегонным действием. Быстро всасывается при пероральном введении, латентный период 30 мин, продолжительность действия около 5-6 ч. При в/в введении мочегонный эффект развивается уже через 4-10 мин и сохраняется 2-3 ч. Выводится из организма частично путем клубочковой фильтрации и, главным образом, путем секреции проксимальными канальцами. Фуросемид угнетает реабсорбцию Na⁺, K⁺, Cl^-, а также реабсорбцию Ca²⁺, Mg²⁺ в восходящем колене петли Генле, а также в меньшей степени в проксимальных извитых канальцах. Механизм действия связан с влиянием на функцию эпителия почечных канальцев. Определенное место в механизме действия фуросемида занимает его способность влиять на почечную гемодинамику. Он способствует ос­вобождению простагландина и простациклина из мембран эндотелиальных клеток, что сопровождается расширением просвета сосудов и увеличением почечного кровотока. Кроме того, фуросемид (из-за повышения активности простациклина) уве­личивает емкость вен большого круга кровообращения, замедляя возврат крови к сердцу, снижая тем самым преднагрузку и облегчая выброс крови из его полостей. Расширение вен мозга способствует выведению из него избыточных количеств внеклеточной жидкости, предупреждая или устраняя развитие его отека. Используется при различных отеках и при неотложных состояниях (отек мозга, отек легких, приступ сер­дечной астмы, острые отравления - для форсированного диуреза), для купирова­ния гипертонических кризов, при гиперкальциемии (передозировке витамина D).

Побочные эффекты: гипокалиемия (требует дополнительного введения К⁺ или калийсберегающего диуретика), гипонатриемия, гипохлоремия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз (при назначении в высоких дозах), гипергликемия, слабость, головокружение, снижение слуха, парестезии, голов­ные боли, аллергические реакции, оксалатные и фосфатные камни в мочевыводящих путях.

Применяют фуросемид внутрь до еды, внутривенно и внутримышечно.

Этакриновая кислота (урегит). Не содержит сульфоновой группы. По быстроте действия, силе и про­должительности напоминает фуросемид, но несколько уступает по диуретической активности. В крови урегит связывается с белками, при выведении активно секретируется в проксимальном отделе. Установлено ее ингибирующее влияние на энергетический обмен в клетках почечных канальцев. При в/в введении эффект начинается через 15 мин и продолжается 2-3 ч, при пероральном введении - латентный период около 1 ч, длительность действия 6-8 ч. Хуже по сравне­нию с фуросемидом переносится больными.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, жжение по ходу пищевода и тол­стого кишечника (значительная часть препарата выводится через ЖКТ); при в/в введении могут быть флебиты (необходимо большое количество растворителя).

Применяют внутрь, после еды. В/в вводят в случаях, когда необ­ходим быстрый эффект.

Осмотические диуретики.

В эту группу входят различные препараты, объединяющиеся одним свойст­вом - все они осмотически активные вещества. Это гипертонические растворы со­лей, различных сахаров (глюкоза, сорбит, маннитол, мочевина), лучшими из кото­рых являются те, которые хорошо фильтруются в клубочках и не реабсорбируются в канальцах (маннитол, мочевина). Назначают их внутривенно, эффект разви­вается быстро, они повышают осмотическое давление в плазме и жидкость из тка­ней переходит в кровяное русло (дегидратирующий эффект) с последующим вы­ведением почками. Это используется нейрохирургами для снижения внутричерепного давления, снятия отека мозга, при ожоговом шоке, при повышении ВГД (глаукома), гемор­рагическом шоке, острых интоксикациях.

Маннит. Шестиатомный спирт, малотоксичен, не нарушает метаболических про­цессов и гемодинамику, повышает выведение недоокисленных продуктов и спо­собствует ликвидации ацидоза. Применяют маннит в/в (струйно или капельно). Эффект начинается через 15 мин после начала инфузии и сохраняется 3-6 ч после окончания инфузии. В отличие от фуросемида маннитол мало изменяет ионный баланс. В связи с увеличением объема плазмы крови маннитол повышает нагрузку на сердце и может усугубить отток легких при левожелудочковой недостаточности.

Побочные эффекты: сухость во рту, жажда, мышечная слабость, судорожные реакции.

Сульфаниламидные диуретики.

Все представители этой группы содержат сульфаниламидную группу.

Диакарб. Является ингибитором карбоангидразы - фермента, участвующего в про­цессе гидратации и дегидратации угольной кислоты. Это приводит к угнетению реабсорбции натрия в дистальных канальцах (нет достаточного количества Н⁺, по­лучаемого карбоангидразным путем), зато увеличивается обмен натрия на калий. Этим объясняется повышенное выведение калия с мочой и снижение его содержа­ния в крови. Вызывает повышение рН мочи и смещение кислотно-основного состояния крови в сторону ацидоза. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и спинномозговой жидкости. Хорошо всасывается в ЖКТ. Продолжительность действия до 12 ч. Развитие ацидоза рез­ко ослабляет действие повторных доз препарата, поэтому назначают его однократно. Как диуретик - это слабый препарат. Используется при глаукоме, эпилепсии, эмфиземе легких, отеках сердечного происхождения.

Дихлотиазид (гипотиазид). Пероральный диуретик средней эффективности. Длительность действия 8-12 ч. Тормозит реабсорбцию натрия и хлора в проксимальных и дистальных канальцах за счет угнетающего влияния на функ­цию эпителия почечных канальцев, увеличивает выведение калия, магния и гидрокарбона­тов. Сдвигает рН мочи в щелочную сторону, в крови гипокалиемия, рН может быть нормальной. Задерживается выведение кальция и мочевой кислоты. Препарат активен как при ацидозе, так и при алкалозе. Оказывает гипотензивный эффект, связанный с понижением солей и воды в организме, что ведет к уменьшению объема циркулирующей плазмы и внеклеточной жидкости, а также уменьшению содержа­ния натрия в клеточной мембране артериол, что снижает их чувствительность к сосудосуживающим веществам и ведет к снижению отечности стенки сосуда. Ис­пользуется в комбинации с гипотензивными средствами. Используется при несахарном мочеизнурении. Механизм действия за­ключается в том, что за счет снижения Мg²⁺ в крови снижается осмотическое дав­ление плазмы, а, следовательно, уменьшается возбудимость центра жажды; также препарат способствует улучшению концентрационной функции почек. Применяют дихлотиазид в качестве диуретического средства при застойных явлениях в малом и большом кругах кровообращения, циррозах печени с явлениями портальной гипертензии, нефрозах и нефритах, токсикозах беременных (нефропатии, отеки, эк­лампсия), глаукоме, гипертонической болезни.

Побочные эффекты: сонливость, головная боль, слабость; сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея; нарушение ионного баланса – гипокалиемия (аритмии, мыщечная слабость), гипомагниемия (аритмии, спазмы скелетных мышц), гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз; гиперурикемия (возможно обострение подагры); нарушение углеводного обмена (гипергликемия); повышение уровня липопротеидов низкой плотности в плазме крови; нейтропения; аллергические реакции.

Хлорталидон (гигротон, оксодолин). Малотоксичный, мощный, длительно действующий диуретик. По выра­женности натрий- и калийуретического действия существенно не отличается от дихлотиазида. В структуре содержит индольное кольцо. При пероральном введе­нии действие развивается через 2 ч и продолжается в течение 2-3 сут. Из ор­ганизма выводится медленно, главным образом с желчью. При значительных на­рушениях водно-электролитного обмена диуретический эффект снижается, как и у гипотиазида. Снижается его эффект и при уменьшении клубочковой фильтрации (это характерно для всех сульфаниламидов). Эффективен у больных с умеренными проявлениями сердечной недостаточности. Используется для лечения артериаль­ной гипертонии в комбинации с гипотензивными средствами (резерпином, гемитоном, допегитом). Удобен в амбулаторной практике, благодаря пролонгированному действию. Используется при непереносимости тиазидов.

Калийсберегающие диуретики.

Спиронолактон (верошпирон). Антагонист альдостерона. Благодаря химической близости с альдостероном, конкурирует с ним за связь с клеточным рецептором, в результате блокады действия альдостерона резко снижается поступление натрия в клетку, и его транс­порт с помощью Na⁺-К⁺ насоса падает. Наряду с этим уменьшается и перенос К⁺ в обратном направлении. Таким образом, увеличивается выведение из организма натрия и задерживается выведение калия и магния. Действие спиронолактона не проявляется при отсутствии в организме минералокортикоидов (у больных с аддисоновой болезнью в случае отсутствия заместительной терапии). При повы­шенном содержании альдостерона диуретический эффект высокий. При пероральном применении действие развивается постепенно, достигает максимума на 4-5 сут. при ежедневном применении.

Применение: первичный гиперальдостеронизм, отеки, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность. Он хорошо потенцирует действие других препаратов и его удобно сочетать с диуретиками, вызывающими дефицит калия (тиазиды и тиазидоподобные, фуросемид и др.). Противопоказан при гиперкалиемии, метаболическом ацидозе, особенно при хронической почечной недостаточности.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гперкалиемия, спазмы скелетных мышц, гирсутизм, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла, кожные сыпи.

Триамтерен.Подобно спиронолактону увеличивает выведение натрия и уменьшает выведение калия. Но он не является антагонистом альдосте­рона. Считают, что триамтерен снижает проницаемость апикальной мембраны клеток канальцев для натрия, вследствие чего концентрация натрия в клетке снижается и подавляется его активный транспорт. Это, в свою очередь уменьшает поступление К⁺ через базальную мембрану и его секрецию в мочу (триамтерен создает как бы "запруду" для калия в канальцах). Действие препарата начинается через 30 мин и продолжается около 12 ч. Выводится почками путем фильтрации, частично секретируется эпителием канальцев. Самостоятельно используется лишь при небольших отеках, так как натрийуретическое действие его не очень велико. Чаще используют в комби­нации с диуретиками, вызывающими гипокалиемию. Калийсберегающий эффект сохраняется только на время действия препарата.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гиперкалиемия, гипермагниемия, брадикардия, парестезии, судороги.

Взаимодействие диуретиков с другими лекарственными средствами.

Мочегонные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Петлевые диуретики, тиазиды	Сердечные гликозиды	Повышение токсичности сердечных гликозидов вследствие снижения концентрации калия в плазме крови
Тиазиды, фуросемид	Нестероидные противовоспалительные средства	Ослабление диуретической и гипотензивной активности, задержка жидкости и натрия
	Амиодарон	Увеличение риска аритмий вследствие гипокалиемии
	Непрямые антикоагулянты	Уменьшение объема циркулирующей крови и повышение риска тромбоза
Фуросемид	Аминогликозидные антибиотики	Повышение риска ото- и нефротоксического действия
	Деполяризующие миорелаксанты	Усиление блокады нервно-мышечной передачи, усиление нефротоксического действия
Тиазиды	Производные сульфонилмочевины	Снижение эффективности пероральных гипогликемических средств
Калийсберегающие диуретики	Ингибиторы АПФ	Риск развития гиперкалиемии вследствие уменьшения секреции альдостерона ингибиторами АПФ
	Препараты калия	Повышение риска развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек
Триамтерен	Индометацин	Возможна острая почечная недостаточность, уменьшение диуретического эффекта