курс лекций общая и клиническая фармакология / Сердечные гликозды

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые обладают выраженным кардиотоническим действием и используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда разной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивают наиболее экономную и эффективную работу сердца.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: дигитоксозой, глюкозой, цимарозой, рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьируется от 1 до 4.

Кардиотонический эффект связан с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависит растворимость гликозидов, их сродство к белкам плазмы и миокарда и выведение из организма.

Механизм действия сердечных гликозидов.

Выделяют 4 основные проявления действия сердечных гликозидов на сердце:

- увеличение силы сердечного сокращения (положительное инотропное действие);

- урежение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное действие);

- замедление проводимости (отрицательное дромотропное действие);

- увеличение возбудимости миокарда (положительное батмотропное действие).

Положительный инотропный эффект. Под влиянием сердечных гликозидов происходит следующее.

1. За счет наличия в структуре сердечного гликозида ненасыщенного лактонного кольца происходит связывание сульфгидрильных групп транспортной АТФазы мембраны кардиомиоцита. Из этого следует угнетение К⁺-Nа⁺ насоса, Nа⁺ и Са²⁺ накапливаются в клетке, усиление выхода К⁺ и уменьшение его активного входа. Это обеспечивает укорочение потенциала действия по времени.

2. Повышает выход активного Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума за счет накопления Nа⁺.

3. Са²⁺ взаимодействует с тропониновым комплексом, устраняет его тормозящее влияние на образование связей актин + миозин.

4. Повышает скорость образования фибриллярного актина.

5. Повышается АТФазная активность миозина, это ведет к большему образованию актомиозиновых связей, увеличивается активность взаимодействия актин + миозин → увеличивается сила и скорость сокращения миокарда, систола развивается мощная и в более короткий промежуток времени. Сердечные гликозиды повышают эффективность работы сердца - повышаются запасы гликогена, улучшаются процессы энергообразования за счет лучшего использования субстратов окисления.

Диастолическое действие. Сердечные гликозиды урежают число сердечных сокращений, замедляют ритм, благодаря чему удлиняется диастола, происходит большее наполнение желудочков кровью. В основе диастолического действия сердечных гликозидов лежит их кардиотонический эффект.

Основные причины замедления ритма сердечных сокращений:

1. Усиление вагусных влияний (возникновение синокардиального, аорто-кардиального, кардиокардиального рефлексов в результате раздражения барорецепторов сосудов и сердца).

2. Устранение симпатического рефлекса Бейнбриджа (в результате ликвидирования венозного застоя и устранения причины рефлекторной тахикардии).

Рис. Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов.

а-в - этапы действия сердечных гликозидов; (-) - угнетающее действие; (↑) -повышение содержания ионов; (↓) -снижение содержания ионов.

Изменение гемодинамики:

1. Увеличение ударного и минутного объема.

2. Снижение венозного давления.

3. Снижение объема крови в венах печени и системы воротной вены.

4. Снижение давления в легочной артерии.

5. Нормализация АД.

6. Увеличение диуреза, исчезновение отеков.

7. Улучшение кровоснабжения органов и тканей, устранение гипоксии, снижение возбудимости дыхательного центра, исчезновение одышки.

Классификация сердечных гликозидов:

А. По физико-химическим свойствам:

- полярные (гидрофильные)

строфантин

- неполярные (липофильные)

дигитоксин

- относительно полярные

дигоксин

Б. По источникам:

дигитоксин - вторичный гликозид пурпурной наперстянки;

дигоксин - вторичный гликозид шерстистой наперстянки;

строфантин - вторичный гликозид строфанта.

Все сердечные гликозиды отличаются по активности, скорости всасывания, выделению, длительности действия, способности к кумуляции.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и препаратов используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов лягушачьими единицами действия (ЛЕД). 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия. Например, у чистых гликозидов наперстянки активность равна 1.000-4.000 в 1.0, у строфантина- 7.000-11.000 в 1.0 (КЕД).

По скорости развития кардиотропного эффекта СГ можно представить следующим рядом: строфантин > дигоксин > дигитоксин.

Длительность кардиотонического влияния СГ определяется скоростью инактивации СГ в организме, связыванием их с белками плазмы и скоростью выведения. Препарат строфанта выводится обычно в пределах суток. Самый продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой - дигитоксин (элиминация длится 2-3 недели). Промежуточное положение занимает гликозид наперстянки шерстистой -дигоксин (время его выведения 3-6 дней). По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфанта располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > строфантин.

Всасывание. Всасываются препараты СГ из ЖКТ неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90-95%) и дигоксин (50-80%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.

Пути введения. Вводят СГ чаще всего внутрь (препараты наперстянки) и внутривенно (строфантин, дигоксин).

Принципы гликозидотерапии:

1. Насыщение организма препаратом.

2. Поддерживающая терапия.

Поддерживающая доза вычисляется с учетом коэффициента элиминации. Например,

коэффициент элиминации дигитоксина – 7%, дигоксина – 20%, строфантина - 40-50%.

Коэффициент элиминации - количество препарата, выводимого за сутки (%), от его количества, находящегося в организме.

Интоксикация СГ

Наиболее часты и опасны нарушения проводимости и возбудимости. В основе угнетения проводимости в атриовентрикулярном узле и пучке Гиса и повышения возбудимости миокарда лежит нарушение ионного баланса (возрастающий дефицит К⁺ в клетке, увеличение ионизированного Са²⁺) и усиление тонуса блуждающих нервов.

Нарушение проводимости клинически проявляется блокадой сердца различной степени вплоть до полного атриовентрикулярного блока, начальные проявления могут быть зарегистрированы на ЭКГ. Повышение возбудимости миокарда клинически проявляется возникновением желудочковых экстрасистол.

При интоксикации СГ начинает снижаться минутный объем, и вновь появляются явления сердечной недостаточности - отеки, одышка, увеличенная печень, снижение диуреза и т.д.

Возникают диспептические расстройства - потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, может быть понос. Причины рвоты: раздражение слизистой желудка, активация хеморецепторной зоны рвотного центра.

Неврологические симптомы - слабость, утомляемость, головные боли, боль по ходу лицевого и тройничного нерва, может быть психоз, снижается острота зрения, появляется ксантопсия и искажение восприятия предметов. Могут быть парестезии, невриты, аллергические реакции.

Лечение:

- отмена препарата; помывание желудка;

- препараты калия - хлорид калия, панангин, аспаркам, поляризующая смесь;

- донатор сульфгидрильных групп - унитиол;

- препараты, связывающие Са²⁺ - Na₂ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трилон Б).

Взаимодействие кардиотонических средств с другими лекарственными средствами

Кардиотонические средства	Взаимодействующий препарат	Результат взаимодействия
Сердечные гликозиды	Амиодарон	Повышение концентрации гликозидов, вплоть до токсического уровня
	Блокаторы кальциевых каналов (верапамил)	Возможно повышение концентрации гликозидов в крови
	Спиронолактон	Увеличение периода полувыведения дигоксина
	Хинидин	Повышение концентрации гликозидов в крови
	Антацидные средства	Нарушение всасывания гликозидов, снижение их концентрации в крови