компонентами между интегриновыми молекулами в ходе прикрепления трофобласта к эпителию матки.
4.2.5.Фаза инвазии
Втретью фазу трофобласт раздвигает эпителиальные клетки и контактирует с базальной мембраной. К этому времени формируются ферментные системы трофобласта и начинается инвазия, в ходе которой происходит взаимодействие с элементами межклеточного матрикса и изменение интегринового рисунка на поверхности СТБ. Так, при достижении базальной мембраны эпителия матки трофобласт экспрессирует интегрины α6β4, которые закрепляют его у ламинина базальной мембраны и индуцируют секрецию разрушающих ее ферментов. После этого достигается контакт со стромой эндометрия; при этом экспрессируются другие интегрины, которые закрепляют трофобласт уже в строме эндометрия у белков остеопонтина, тромбоспондина и прочих, индуцируют секрецию других ферментов, разрушающих соединительнотканную строму и таким образом обеспечивающих дальнейшее проникновение в эндометрий.
А |
Б |
69
В |
Г |
Рис. 4.5. Схема имплантации (по K. L. Moor, 1998):
Фаза адгезии: А — 6-е сутки эмбриогенеза; Б — 7-е сутки эмбриогенеза. Фаза инвазии: В — 8-е сутки эмбриогенеза; Г — 9-е сутки эмбриогенеза
Наряду с молекулярными механизмами, способствующими адгезии, имеются сведения о некоторых естественных антиадгезионных механизмах. Так, при прикреплении к эпителиальной поверхности эмбрион сталкивается с гликокаликсом. Компонентом этого слоя является MUC-1 — мембранассоциированный муцин. Он присутствует на МВ и ресничках поверхностного эпителия эндометрия. Максимальная концентрация его наблюдается с 21 по 27 день цикла.
Функция секреторной формы MUC-1 в составе секрета может играть роль барьера, например, для микроорганизмов, может быть компонентом жидкого окружения имплантирующегося эмбриона. В высокой концентрации MUC-1 ингибирует клеточную адгезию, а значит, взаимодействие эмбриона с адгезионными молекулами, присутствующими на материнском апикальном эпителии при имплантации.
MUC-1 может регулировать начало «окна имплантации», быть ответственным за последующее снижении чувствительности матки. Правда, у человека в течение 1-й недели после овуляции концентрация MUC-1 высока. Видимо, небольшая область низкой экспрессии может определять место имплантации. Возможно, MUC-1 несет гликаны, узнаваемые эмбрионом и авидность трофобласт-эпителиальных взаимоотношений может быть уменьшена его присутствием, обеспечивая прилипание после миграции эмбриона вдоль эпителиального пласта.
Итак, в процессе имплантации СТБ выделяет протеолитические ферменты, которые разрушают эпителий, затем соединительную ткань (рис. 4.5В, Г) и стенки сосудов слизистой оболочки матки, что обеспечивает внедрение концептуса в глубину соединительнотканного слоя и питание за счет разрушенных децидуальных клеток. Трофобласт образует выросты —
70
первичные ворсинки, которые увеличивают площадь контакта трофобласта со слизистой матки, а впоследствии формируют лакуны, заполненные материнской кровью. Если до 7-х суток концептус питался за счет собственных продуктов и пропотевания через оболочку оплодотворения секрета маточных труб (аутотрофное питание), то с 7-х суток и до конца 2-й недели развития трофобласт будет доставлять клеткам эмбриобласта питательные вещества из разрушенных материнских тканей (гистиотрофный тип питания).
Прилежащая плацента. Имплантация бластоцисты в нижние сегменты матки у внутреннего устья приводит к образованию прилежащей плаценты, которая частично или полностью закрывает устье. Формирование такой плаценты обычно сопровождается кровотечениями из-за отслойки до или во время родов.
Внематочная имплантация. 95–97 % внематочных беременностей обнаруживаются в маточной трубе (в ампуле или перешейке) и встречаются с частотой 1:80 — 1:250 беременностей в зависимости от социоэкономического уровня населения. Наиболее часто эктопическая беременность встречается у женщин старше 35 лет и у тех, кто страдает хроническими воспалительными заболевания органов половой сферы, однако любая женщина не застрахована от такой патологии (рис. 4.6).
У женщин с трубной беременностью, как при обычной беременности, отсутствует менструальное кровотечение. Вместе с тем у нее может отмечаться боль в животе из-за растяжения трубы с иррадиацией в область таза, кровотечение. При эктопической беременности регистрируется более низкий уровень ХГТ, и если тест проведен рано, то он может быть ложно отрицательным. Интравагинальное УЗИ помогает в ранней диагностике эктопической беременности.
А Б
Рис. 4.6. Места возможной имплантации при внематочной беременности
(по K. L. Moor, 1998):
А. А–F — имплантация в разных участках маточной трубы; G — имплантация
в брыжейку кишки; Н — имплантация в яичнике; Х — область нормальной имплантации. Б. Имплантация в прямокишечно-маточном углублении
Существует несколько причин трубной беременности. Все они взаимосвязаны с факторами, которые нарушают или препятствуют транспорту зиготы, например, сужение или блокада трубы из-за воспалительных заболеваний в области таза. Трубная
71
беременность завершается разрывом маточной трубы и кровотечением в область таза в течение первых 8 недель беременности, что приводит к смерти эмбриона и опасно для жизни матери. Пораженная труба и эмбрион удаляются оперативно.
Когда бластоциста имплантируется в перешейке маточной трубы, то труба разрывается раньше, т. к. эта наиболее узкая часть плохо растяжима. Аборт в этом участке приводит к более массивному кровотечению из-за богатых анастомозов между сосудами яичника и матки в этой области. Когда бластоциста имплантируется в интрамуральную часть яйцевода, то возможно более длительное развитие. Однако, когда прерывается такая беременность, кровотечение может быть профузным.
Бластоциста, имплантированная в ампулу или фимбрии маточной трубы, обычно выталкивается в маточную полость, где она имплантируется в ректоуретральном кармане. Абдоминальная беременность является серьезным состоянием, т. к. плацента прилежит к органам брюшной полости и легко может вызвать интраперитонеальное кровотечение. Ведущей причиной материнской смертности при эктопической беременности является кровотечение, и эктопическая перитонеальная беременность повышает уровень смертности в 90 раз по сравнению с внутриматочной беременностью и в 7 раз по сравнению с трубной. В очень редких случаях эмбрион погибает самопроизвольно, не будучи обнаруженным; в таких случаях он кальцинируется, формируя «каменный плод» или литопедион.
Цервикальная беременность редка, некоторые из таких беременностей не обнаруживаются, т. к. происходят самопроизвольные выкидыши в ранние сроки. В других случаях имплантация приводит к глубокому проникновению (до мышечной части), кровотечению с последующим хирургическим вмешательством — гистерэктомией (удалением матки).
Имплантация концептуса в яичник, другие органы брюшной полости или брыжейку и кровотечение из участков патологической имплантации вызывает очень сильную боль. Большинство этих случаев диагностируется во время УЗИ.
Одновременно внутри- и внематочная беременность встречаются с частотой 1:7000 беременностей. В этом случае внематочная беременность маскируется маточной, заканчивается разрывом и удаляется хирургическим путем без затрагивания маточной.
В течение 7–8-х суток после оплодотворения концептус целиком погружается в слизистую оболочку матки. После полного погружения дефект в эндометрии вначале заполняется свернувшейся кровью, затем зарастает соединительной тканью и к 12–13-му дню покрывается эпителием. Концептус оказывается полностью погруженным в эндометрий. В месте погружения усиливается децидуальная реакция: кроме накопления гликогена и липидов, соединительнотканные децидуальные клетки обеспечивают формирование иммунологически привилегированного участка для концептуса.
Иммунные реакции в месте имплантации. Концептус несет и материнскую, и
отцовскую генетическую информацию. На первых неделях беременности в децидуальной оболочке обнаруживаются иммунокомпетентные клетки, среди них 80 % натуральных киллеров NK, 10 % Т-лимфоцитов и 10 % макрофагов. Что же защищает концептус от иммунных сил материнского организма? СТБ, хотя контактирует непосредственно с материнской кровью, имеет мало антигенов гистосовместимости (МНС), и, значит, не вызывает ответной реакции. Но ввЦТБ имеет на своей поверхности МНС-I. Эти антигены
72
и активируют Т-лимфоциты и NK, что представляет собой потенциальную активацию иммунной атаки. Защита концептуса обеспечивается следующими механизмами:
−уникальной неполиморфной природой антигенов МНС-I, экспрессируемых на ЦТБ, что делает эти антигены слабо узнаваемыми для NK, снижая таким образом их киллерную функцию;
−трофобласт экспрессирует на клеточной поверхности комплемент-регулирующие белки, обеспечивающие защиту от комплемент-ассоциированной атаки, а кроме того, обладает литической активностьюв отношении натуральных киллеров и Т-хелперов;
−децидуальные клетки продуцируют иммунносупрессорные молекулы, такие как простагландины Е2, которые предотвращают активацию Т-лимфоцитов и NK в пределах децидуальной оболочки. Предполагается, что, по крайней мере, часть децидуальных клеток имеют моноцитарное происхождение;
−супрессорной активностью по отношению к лимфоцитам матери обладают гранулярные клетки и макрофаги децидуальной оболочки; гранулоциты, кроме того, обладают также киллерной активностью, направленной на блокаду инвазии трофобласта;
−определенную роль в иммунной защите играет фибриноид — аморфная оксифильная масса, формирующаяся на границе трофобласта и децидуальной ткани.
Децидуальные клетки и гормоны. Выявлено, что в конце лютеиновой фазы децидуальные клетки начинают синтез пролактина, который становится более интенсивным при имплантации. Кроме того, что пролактин децидуальных клеток участвует в регуляции объема амниотической жидкости и водно-солевом обмене плода, он принимает активное участие в имплантации и поддержании ранней беременности.
Кроме развития децидуальных клеток инвазия трофобласта трансформирует спиральные артерии в низкорезистентные сосуды, что обеспечивает непрерывный кровоток в месте имплантации. Стоит заметить, что в течение ранней беременности онтогенез протекает при низком уровне кислорода, что напоминает среду, в которой появились и развивались первые организмы.
Спонтанные аборты ранних эмбрионов. Абортом называется прерывание беременности в срок до 20 недель. Большая часть абортов, происходящая в первые 3 недели, являются спонтанными (самопроизвольными). Спорадические и повторяющиеся спонтанные аборты — две главные гинекологические проблемы. Частоту ранних абортов установить трудно, т. к. они происходят тогда, когда женщина еще не подозревает о своей беременности. Их можно спутать с запоздавшей менструацией.
Исследование большинства ранних спонтанных абортов показало, что это — аномальные концептусы. Некоторые исследования, основанные на изучении ранних эмбрионов, полученных от женщин с установленной химической беременностью, показали, что треть из них настолько аномальны, что не смогли бы продолжать развитие после 2-й недели. Установлено, что из 70–75 % имплантированных бластоцист только 58 % доживают до конца 2-й недели; 10 % концептусов из этой последней группы аномальны и самопроизвольно прервут свое развитие через неделю или чуть позже. Частота хромосомных аномалий при ранних самопроизвольных абортах составляет около 60 %. Раннее избавление от таких концептусов — это естественный скрининг, который проводит сама природа; без такого естественного отбора рождалось бы 12 % детей с ВПР вместо 2–3 %.
73