formulyarnaya_sistema_metoda

«Алкогольный гепатит»; - термин, принятый в Международной классификации болез­ ней (Десятый пересмотр ВОЗ, 1995) и в стандартизации номенклатуры, диагностических кри­ териев и прогноза заболеваний печени и желчных путей. Он применяется для обозначения острых дегенеративных и воспалительных поражений печени, обусловленных алкоголем и способных в большом числе случаев прогрессировать в цирроз печени. Алкогольный гепатит - один из основных вариантов алкогольной болезни печени, наряду с алкогольным фиброзом считается предвестником или начальной и обязательной стадией цирроза. Это обозначение лишено указаний на временную протяженность процесса.

При приеме внутрь около 90% алкоголя метаболизируются в печени с образованием ацеталъдегида, вещества, поражающего гепатоциты. Алкоголь и его метаболиты запускают кас­ кад химических реакций в организме, приводящих к гипоксии гепатоцитов и, в конечном ито­ ге, к некрозу клеток печени.

Алкогольный гепатит - диффузный воспалительный процесс в печеночной ткани, яв­ ляющийся результатом токсического поражения печени алкоголем и продуктами его распада. Это, как правило, хроническое заболевание, развивающееся через 5-7 лет от начала регуляр­ ного употребления алкоголя.

Факторы риска развития алкогольного гепатита:

-дозы и длительность употребления алкоголя;

-генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов;

-женский пол (женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что объясняется меньшей активностью алкогольдегидрогеназы, обусловливающей более актив­ ный печеночный метаболизм алкоголя);

-инфицироване гепатотрогшыми вирусами (инфицированность вирусами гепатита В и

Сна фоне злоупотребления алкоголя ведет к прогрессированию поражения печени);

-повышение токсичности ксенобиотиков.

Фармакотерапия алкогольного гепатита осуществляется с учетом стадии заболева­

ния.

Фармакотерапии алкогольного гепатита включает:

-дезинтоксикационную фармакотерапию,

-метаболическую фармакотерапию,

-мембраностабилизирующую фармакотерапию,

-гепатопротекторную фармакотерапию,

-фиброзопротекторную фармакотерапию.

Вкомплексной фармакотерапии заболеваний органов гепатобилиарной системы исполь­ зуются различные группы лекарств, однако особое место среди них принадлежит лекарствен­ ным средствам, различным по структуре и механизму действия, но обладающим избиратель­ ным действием в отношении печени — гепатопротекторам. Действие последних направлено на нормализацию обменных процессов и гомеостаза в печени, повышение устойчивости гепа­ тоцитов к патогенным воздействиям, стимуляцию регенеративных процессов, восстановление паренхимы печени и нормализацию её физиологических функций.

Многие современные гепатопротекторы пока не имеют подтверждений клинической эф­ фективности с позиций доказательной медицины, в связи, с чем перечень показаний к их при­ менению требует дополнительного научного обоснования.

Кпрепаратам с гепатопротекторными свойствами долгое время относили также препара­ ты метаболической терапии такие как рибоксин, метилурацил, калия оротат, натрия нуклеинат. Однако в настоящее время как гепатопротекторы они не используются вследствие невы­ сокой эффективности. Из витаминов-антиоксидантов и витаминоподобных соединений при заболеваниях печени чаще всего используют витамины Е и С, а также липоевую кислоту.

Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R.Preisig:

•достаточно полная абсорбция;

•наличие эффекта "первого прохождения" через печень;

101

•выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;

•возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;

•подавление фиброгенеза;

•стимуляция регенерации печени;

•естественный метаболизм при патологии печени;

•экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

•отсутствие токсичности.

Таблица 3. Совместимость некоторых гепатопротекторов при заболеваниях печени

(Ю.Б.Белоусов и др., 2000)

Отношение к глюкокортикоидам при алкогольном гепатите остается неоднозначным. При назначении преднизолона необходим тщательный мониторинг пациента в связи с повы­ шенным риском инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений, гипергли­ кемии и почечной недостаточности.

При лечении алкогольного фиброза печени необходимо полностью отказаться от алко­ гольных напитков. Фармакотерапия включает группы препаратов, воздействующие на процес­ сы фиброгенеза: антицитокиновые средства, блокирующие профибротические цитокины (TGF-fH). Интерферон-? воздействует непосредственно на звездчатые клетки печени, умень­ шая их синтетическую активность и блокируя синтез РНК проколлагена I, III, IV типов. При­ меняют Нео-минофаген С, в состав которого входят глицирризин и глицин, ингибирующие синтез коллагена звездчатыми клетками печени. Применение лектинсодержащих средств рас­ тительного происхождения рассматривается как одно из перспективных направлений анти­ фиброзной терапии.

Фармакотерапия лекарственного гепатита Лекарственный гепатит развивается на фоне лечения медикаментами в результате токси­

ческого воздействия лекарственного средства на печеночную клетку. В настоящее время из­ вестно более 1000 медицинских препаратов, вызывающих в процессе лечения лекарственные гепатиты В современных литературных источниках отмечено увеличение числа лекарствен­ ных поражений печени, которое связано с доступностью медикаментов вследствие расшире­ ния без рецептурного отпуска.

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных пре­ паратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важ­ нейших проблем гепатологии.

Время от начала приема препаратов до развития лекарственного гепатита колеблется от нескольких дней до нескольких лет. Обычно на фоне приема лекарств появляются общая сла­ бость, тошнота, тяжесть в правом подреберье, желтуха с кожным зудом, увеличивается пе­ чень.

Диагностика лекарственных поражений печени вызывает множество трудностей, так как клиническая картина при этих заболеваниях может имитировать различные заболевания пече­ ни другой этиологии.

В клинике лекарственных гепатитов выявляют болевой, диспептический и синдром уве­ личения печени. Проявления гепатита сопровождают:

102

•цитолитический синдром, при котором повышается уровень аланини аспартатаминотрансфераз и лактатдегидрогеназы;

•холестатический синдром с повышением концентрации билирубина, холестерина, бета-липопротеина, активации щелочной фосфатазы.

Токсические реакции могут быть устранимые и неустранимые. Устранимые: тошнота, боли в животе, головная боль. Неустранимые: желтуха, рвота, острая печеночная недостаточ­ ность, нарушения сознания, при которых требуется отмена препарата.

Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследо­ вания, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

•прямое токсическое действие препарата на клетки печени;

•токсическое действие метаболитов лекарственных средств;

•иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие ЛС на гепатоциты в настоящее время встречается край­ не редко, вследствие ужесточения контроля над побочным действием лекарственных препара­ тов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффек­ ты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вто­ рая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотранс­ формации с желчью или мочой.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом биологически активных веществ/ЛС, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вы­ звать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство пре­ вращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеет­ ся несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфи­ ческих антител к иммунному повреждению гепатоцита. Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросома­ ми печени.

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарст­ венного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность по­ бочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, веро­ ятность побочных воздействий у него достигает 80%.

Таблица 4. Факторы, влияющие на чувствительность к лекарственным средствам

103

Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсично­ сти медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты воз­ никают в 5-8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при мо­ нотерапии рифампицином — в 0,3%.

Таблица 5.Антибиотики и противомикробные препараты, обладающие гепатотоксическим влиянием

Гепатотоксическии эффект ЛС может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. Дозозависимый эффект вызывают: антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противо­ язвенные, гормональные препараты, антибиотики, туберкулостатики, цитостатики.

Идиосинкразию модулируют: нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатические, антипаразитрные ЛС.

В каждом случае фармакотерапии лекарственного гепатита необходимо сопоставлять степень необходимости назначения препарата и потенциальную опасность его побочного дей­ ствия. При лечении больных с заболеваниями печени

Политгоагмазия отрицательно влияет на эффективность фармакотерапии лекарственных гепатитов

При фармакотерапии лекарственных гепатитов назначаемые дозы, как правило, не должны превышать средних терапевтических и курсовых.

104

Тема: РАЦИОНАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ АНЕМИЙ, АГРАНУЛОЦИТОЗОВ И ЛЕЙКОПЕНИЙ

Фармакотерапия анемии.

Анемия - состояние, характеризующееся снижением концентрации гемоглобина (менее 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин) и гематокрита (менее 39% у мужчин и 36% у женщин). Обычно при этом также происходит и снижение количества красных кровяных телец (эритро­ цитов).

Различные виды анемий выявляются у 10-20% населения, в большинстве случаев у жен­ щин. Наиболее часто встречаются анемии, связанные с дефицитом железа (около 90% всех анемий), реже анемии при хронических заболеваниях, еще реже анемии, связанные с дефици­ том витамина В12 или фолиевой кислоты (мегалобластные), гемолитические и апластические, Необходимо помнить, что анемия может иметь сложное происхождение. Возможно сочетание железодефицитной и В12-дефицитной анемий.

Классификация анемий:

-Анемии, обусловленные острой кровопотерей

-Анемии вследствие нарушения продукции эритроцитов

-Апластические

-Железодефицитные

-Мегалобластные

-Сидеробластные

-Хронических заболеваний

-Анемии вследствие повышенного разрушения эритроцитов

-Гемолитические

Взависимости от выраженности снижения уровня гемоглобина выделяют три степени тяжести анемии:

•Легкая - уровень гемоглобина выше 90 г/л;

•Средняя - гемоглобин в пределах 90-70 г/л;

•Тяжелая - уровень гемоглобина менее 70 г/л.

Общие симптомы анемии

Слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность, сонливость. Головокружение, головные боли, шум в ушах, мелькание "мушек" перед глазами. Сердцебиение при небольшой физической нагрузке или в покое. Одышка при небольшой фи­ зической нагрузке или в покое. Нередко первой жалобой у пожилых пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, является учащение приступов стенокардии, даже после не­ большой физической нагрузки. Характер и выраженность жалоб при анемии разнообразны и зависят от вида, степени тяжести анемии, скорости ее развития и индивидуальных особенно­ стей больного.

В самом названии "железодефицитная анемия" определена основная патогенетическая причина заболевания - недостаток в организме железа. По данным ВОЗ дефицит железа, в той или иной степени выраженности, имеется у 20% населения планеты.

Железо является обязательным и незаменимым компонентом различных белков и фер­ ментативных систем, обеспечивающих необходимый уровень системного и клеточного аэроб­ ного метаболизма, а также окислительно-восстановительного гомеостаза в организме в целом. Железо играет важную роль в поддержании высокого уровня иммунной резистентности, адек­ ватное его содержание в организме способствует полноценному функционированию факторов неспецифической защиты, клеточного и местного иммунитета. Нормальное содержание желе­ за необходимо для полноценного фагоцитоза, высокой активности естественных киллеров и бактерицидной способности сыворотки, а также синтеза лизоцима, интерферона.

105

В организме здорового человека содержится примерно 3-5 г железа, в том числе около 65,5% в гемоглобине, 3 1 % в депо и небольшая часть в миоглобине (3,5%), гемосодержащих ферментах и в плазме крови.

Физиологические потери железа из организма с потом, при слущивании эпителия кожи, слизистой оболочки кишечника составляют у мужчин 0,6 мг в сутки, у женщин, с учетом цик­ лических менструальных кровопотерь, примерно 12 мг в день. С пищей ежедневно поступает от 10 до 20 мг железа, из которых всасывается только 10% (максимум до 20%). Резорбция же­ леза - это комплексный процесс, еще не изученный во всех деталях. Всасывание происходит в основном в двенадцатиперстной кишке и в верхних отделах тонкой кишки.

В развитии железо дефицитных анемий (ЖДА) различают несколько этапов. В начале происходит мобилизация железа из "мест хранения", в результате его запасы расходуются, а эритропоэз поддерживается на нормальном уровне. При истощении депо наступает этап железодефицитного эритропоэза со снижением уровня железа сыворотки крови, повышением в эритробластах внутриклеточного уровня свободного протопорфирина, развитием гипохромии и микроцитоза, снижением концентрации гемоглобина. При этом тяжелая степень анемии встречается реже, чем легкая и средняя.

Цель фармакотерапии железодефицитных анемий:

•получение полной клинико-гематологической ремиссии, которая достигается пу­ тем возмещения дефицита железа в крови и тканях;

•восстановления метаболизма эритроцитов и других клеток; коррекции причин (заболеваний), лежащих в основе дефицита железа;

•коррекции висцеральных поражений ЖКТ, сердечно-сосудистой, гепатобилиарной системы.

Фармакотерапия проводится пероральными препаратами железа. Преимущество отдают препаратам двухвалентного железа, которое хорошо всасывается в желудке и тонкой кишке, особенно при снижении уровня соляной кислоты, свойственном для хронической ЖДА. Кроме того, препарат должен обладать пролонгированным действием, что сокращает частоту его приема и благоприятно сказывается на больных.

Всасывание железа уменьшается:

•под влиянием танина чая, фосфорной кислоты, фитина, солей кальция;

•при одновременном приеме тетрациклина, альмагеля, фосфалюгеля, препаратов каль­ ция, левомицетина, пенициллина и др.

Повышают биодоступность железа:

•аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, цистеин.

Учитывая значительные изменения функционального состояния мембраны эритроцита, активацию перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты эритроцитов при ЖДС применяются антиоксиданты, мембраностабилизаторы, цитопротекторы, антигипоксанты.

Фармакотерапия агранулоцитоза Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением

числа лейкоцитов (< 1 тыс/мкл) за счет гранулоцитов и моноцитов, тяжелыми инфекциями и некротической энтеропатией.

Прогноз агранулоцитоза - смертельный исход - 80% случаев, прогноз отягощается при повторном применение вызвавшего АЦ препарата на фоне болезни (системная красная вол­ чанка, ревматизм, ревматоидный артрит и др.).

Генез развития агранулоцитоза:

•лекарственное средство может выступать в качестве гаптена и индуцировать синтез ан­ тител;

•препарат гаптен соединяется с белками плазмы крови и приобретает свойства полно­ ценного антигена;

•прямое угнетение миелопоэза (вальпроевая кислота, карбамезепин, р-лактамные анти­ биотики) избирательно угнетают миелоидный росток в дозозависимом режиме;

106

•прямое повреждение клеток-предшественников в костном мозге.

Таблица 6. Наиболее часто используемые лекарственные средства с потенциальным риском

Фармакотерапия лейкопений Лейкоциты - неоднородная группа различных по внешнему виду и функциям клеток

крови человека или животных, выделенная по признаку отсутствия самостоятельной окраски и наличия ядра.

Лейкопения — снижение количества лейкоцитов в периферической крови. Причины лейкопении:

-аплазия и гипоплазия костного мозга

-повреждение костного мозга химическими средствами, лекарствами

-ионизирующее облучение

-гиперспленизм (первичный, вторичный)

-острые лейкозы

-миелофиброз

-миелодиспластические синдромы

-плазмоцитома

-метастазы новообразований в костный мозг

-болезнь Аддисона-Бирмера

-сепсис

-тиф и паратиф

-анафилактический шок

-коллагенозы

-ЛС (сульфаниламиды и некоторые антибиотики, НПВС, тиреостатики, противоэпилептические препараты и др.).

Лейкопения вызывает постепенное ослабление организма, развитие инфекционной пато­ логии, пневмоний, воспалительные процессы в полости рта, язвы в толстом кишечнике, уве­ личение массы и объема желез, селезенки, увеличением миндалин.

Лейкопения, вызванная лекарственными средствами, характеризуется бурным нараста­ нием симптоматики заболевания

Лечение направлено на устранение или коррекцию первопричины, приведшей к пониже­ нию содержания лейкоцитов

107

Для фармакотерапии лейкопении используются стимуляторы лейкопоэза.

Стимуляторы лейкопоэза - лекарственные средства для лечения лейкопений. По харак­ теру действия рассматриваются как одна из подгрупп так называемых гемостимулирующих средств. Кроме того, при отдельных нарушениях лейкопоэза могут применяться и другие пре­ параты. Так, при лейкопениях, обусловленных недостаточностью некоторых витаминов, на­ значают фолиевую кислоту, цианокобаламин и пиридоксин.

Подписано в печать 25.06.2009 Формат 60*90/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ.

Тираж 200 экз. Усл. печ. 6,8 л. Заказ № 197/2009.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46,

тел./факс. 8-901-266-59-37

108