Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

R1

N R2

MeO

N

MeO

64

Реакция 7,8-дизамещенных 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-бензил-3H-бензазе- пин-2-онов с POCl3 в кипящем толуоле приводит к циклизации в соответствующие тетрациклические системы (схема 33) [90]. Методам получения бенз[d]индено- [1,2-b]азепинов посвящен специальный обзор [91].

Схема 33

Таким образом, в данном обзоре мы обсудили избранные способы синтеза и химические свойства 3-бензазепинов. В заключение хочется подчеркнуть, что некоторые из этих методов, особенно энантиоселективная реакция Хека и реакции расширения цикла, имеют большой синтетический потенциал и могут быть использованы не только в ряду бензазепинов, но и в других областях гетероциклической химии.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, грант № 01-03-96479 (Урал).

Литература

1.Smalley R.K., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky A.R., Rees Ch.W., Eds., Oxford: Pergamon Press, 1984, vol. 7, pt. 5, p. 491.

2.Orito K., Mem. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1979 15 (2) 223.

3.Valencia E., Weiss J., Firdous S., et al., Tetrahedron 1984 40 (20) 3957.

4.Mazzocchi P.H., King C.R., Ammon H.L., Tetrahedron Lett. 1987 28 (22) 2473.

5.Suau R., Rico R., Lopez-Romero J.M., et al., Phitochemistry 1998 49 (8) 2545.

6.Valencia E., Freyer A.J., Shamma M., Fajardo V., Tetrahedron Lett. 1984 25

(6) 599.

7.Daïch A., Marchalin S., Pigeon P., Decroix B., Tetrahedron Lett. 1998 39

(50)9187.

8.Юнусов С.Ю., Алкалоиды, Ташкент: Фан, 1981, с. 206.

9.Dictionary of Alkaloids, Southon I.W., Buckingham J., Eds., New York: Chapman and Hall, 1989, p. 163.

10.Wienreb S.M., Auerbach J., J. Am. Chem. Soc. 1975 97 (9) 2503.

11.Morita H., Arisaka M., Yoshida N., Kobayashi J., Tetrahedron 2000 56 (19) 2929.

12.Takano I., Yasuda I., Nishijima M., et al., J. Natur. Prod. 1996 59 (10) 965.

13.Miah M.A.G., Hudlicky T., Reed J.W., in The Alkaloids, Cordell G.A., Ed., New York: Academic Press, 1998, vol. 51, p. 199.

14.Huang L., Xue Z., in The Alkaloids, Brossi A., Ed., New York: Academic Press, 1984, vol. 23, p. 157.

15.Tietze L.F., Shirok H., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 (44) 10264.

16.Robin J.-P., Dhal R., Dujarin G., et al., Tetrahedron Lett. 1999 40 (15) 2931.

17.Hieble J.P., Bondinell W.E., Ruffolo R.R., J. Med. Chem. 1995 38 (8) 3415.

18.Pettersson I., Liljefors T., Bogeso K., J. Med. Chem. 1990 33 (8) 2197.

19.Pettersson I., Gundertofte K., Palm J., Liljefors T., J. Med. Chem. 1992 35 (3) 502.

20.DaSilva J.N., Burrow T.E., Wilson A.A., Houle S., J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001 44 (1) 983.

21.Berger J.G., Chang W.K., Clader J.W., et al., J. Med. Chem. 1989 32 (8) 1913.

22.Iorio L.C., Barnett A., Leitz F.H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983 226 462.

23.DaSilva J.N., Wilson A.A., Seeman P., Houle S., J. Labelled Compd. 1994 35 460.

24.Weed M.R., Woolverton W.L., Paul I.A., Eur. J. Pharmacol. 1998 361 129.

25.Andringa G., Drukarch B., Leysen J.E., et al., Eur. J. Pharmacol. 1999 364 33.

26.Jensen E.H., Nielsen P.H., Heterocycles 1995 41 (11) 2441.

27.Hou D., Draper R.W., Lee G.M., et al., US Patent 5 463 051; РЖХим. 1997 12О48П.

28.Berger J.G., Chang W.K., Gold E.H., Clader J.W., Finn. Patent 93 212; РЖХим. 1995 22О43П.

29.Verdonk M.L., Voogd K., Kanters J.A., et al., J. Mol. Struct. 1994 323 (7) 153.

30.Yang Z.Y., Mukherjee J., J. Labelled Compd. 1994 35 543.

31.Генслер Дж., в кн. Органические реакции, под ред. Адамс Р., М.: Изд-во иностранной литературы, 1953, т. 6, с. 218.

32.Reiffen M., Eberlein W., Muller P., et al., J. Med. Chem. 1990 33 (5) 1496.

33.De la Fuente M.C., Castedo L., Domíngues D., Tetrahedron 1996 52 (13) 4917.

34.Couture A., Deniau E., Grandclaudon P., Hoarau C., Tetrahedron 2000 56

(11)1491.

35.Snyder S.E., Aviles-Garay F.A., Chacraborti R., et al., J. Med. Chem. 1995 38

(13)2395.

36.Chumpradit S., Kung H.F., Billings J., Kung M.-P., J. Med. Chem. 1989 32

(7)1431.

37.Wang H.-M., Lin M.-C., Chen L.-C., Heterocycles 1994 38 (7) 1519.

38.Kawase M., Motohashi N., Niwa M., Nozaki M., Heterocycles 1997 45 (6) 1121.

39.Ehlrich P.P., Campbell J.R., Tetrahedron Lett. 1996 37 (41) 7345.

40.Gibson S.E., Guillo N., Tozer M.J., Tetrahedron 1999 55 (3) 585.

41.Gibson S.E., Guillo N., Middleton R.J., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997

(4)447.

42.Gibson S.E., Guillo N., Tozer M.J., Chem. Commun. 1997 (6) 637.

43.Gibson S.E., Jones J.O., McCague R., et al., Synlett 1999 (1) 954.

44.Tietze L.F., Schimpf R., Angew. Chem. 1994 106 (10) 1138.

45.Tiner-Harding T., Mariano P.S., J. Org. Chem. 1982 47 (3) 482.

46.Tietze L.F., Shirok H., Wöhrmann M., Schrader K., Eur. J. Org. Chem. 2000

(13)2433.

47.Fidalgo J., Castedo L., Domíngues D., Tetrahedron Lett. 1993 34 (45) 7317.

48.Cid M.M., Domíngues D., Castedo L., Vázques-López E.M., Tetrahedron 1999 55

(17)5599.

49.García A., Rodrigues D., Saá C., Domíngues D., Tetrahedron Lett. 2001 42 (10) 1903.

50.Rodrígues G., Cid M.M., Saá C., et al., J. Org. Chem. 1996 61 (8) 2780.

51.Ishibashi H., Kawanami H., Iriyama H., Ikeda M., Tetrahedron Lett. 1995 36

(37)6733.

52.Ishibashi H., Kawanami H., Ikeda M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997 (7) 817.

53.Ishibashi H., Kawanami H., Nakagawa H., Ikeda M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997 16 2291.

54.Toda J., Ichikawa T., Saitoh T., et al., Heterocycles 2000 53 (9) 2609.

55.Ladd D.L., Weinstock J., Wise M., et al., J. Med. Chem. 1986 29 (10) 1904.

56.Orito K., Kudoh S., Yamada K., Itoh M., Heterocycles 1980 14 (1) 11.

57.Suau R., López-Romero J.M., Ruiz A., Rico R., Tetrahedron 2000 56 (7) 993.

58.Shamma M., Töke L., Tetrahedron 1975 31 (17) 1991.

59.Ruchirawat S., Sahakitpichan P., Tetrahedron Lett. 2000 41 (41) 8007.

60.Fang F.G., Danishefsky S.J., Tetrahedron Lett. 1989 30 (21) 2747.

61.Padwa A., Scott Beall L., Eidell Ch.K., Worsencroft K.J., J. Org. Chem. 2001 66

(7)2414.

62.Scott Beall L., Padwa A., Tetrahedron Lett. 1998 39 (24) 4159.

63.Berney D., Schun K., Helv. Chim. Acta 1981 64 (2) 373.

64.Pecherer B., Sunbury R.C., Brossi A.A., J. Heterocycl. Chem. 1972 9 (3) 609.

65.Teitel S., Klötzer W., Borgese J., Brossi A., Can. J. Chem. 1972 50 (13) 2022.

66.Rodríges G., Castedo L., Domíngues D., Saá C., Tetrahedron Lett. 1998 39

(36)6551.

67.Rodríges G., Castedo L., Domíngues D., Saá C., J. Org. Chem. 1999 64 (13) 4830.

68.Lin X., Kavash R.W., Mariano P.S., J. Org. Chem. 1996 61 (21) 7335.

69.Clemens M., Meise W., Himmel K., Jansen M., Liebigs Ann. Chem. 1997 (2) 447.

70.Pecherer B., Sunbury R.C., Brossi A.A., J. Heterocycl. Chem. 1972 9 (3) 617.

71.Pecherer B., Sunbury R.C., Brossi A.A., J. Heterocycl. Chem. 1971 8 (5) 779.

72.Wünsch B., Nerdinger S., Bauschke G., Höfner G., Arch. Pharm. 1997 330 (7) 211.

73.Aubert T., Farnier M., Guilard R., Tetrahedron 1991 47 (1) 53.

74.Fang F.G., Feigelson G.B., Danishefsky S.J., Tetrahedron Lett. 1989 30 (21) 2743.

75.Irie H., Tani S., Yamane H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1972 (23) 2986.

76.Shamma M., Moniot J.L., Isoquinoline Alkaloids Research 1972–1977, New York: Plenum Press, 1978, p. 337.

77.Koseki Y., Kusano S., Sakata H., Nagasaka T., Tetrahedron Lett. 1999 40 (11) 2169.

78.Hanaoka M., Inoue M., Nagami K., et al., Heterocycles 1982 19 (2) 313.

79.Nalliah B., Manske R.H., Rodrigo R., Tetrahedron Lett. 1974 (33) 2853.

80.Kessar S.V., Singh P., Nachhattar P.K., et al., J. Org. Chem. 1991 56 (12) 3908.

81.Хлебников А.Ф., Костиков Р.Р., Шкляев В.С. и др., ХГС 1990 (8) 1086.

82.Khlebnikov A.F., Nikiforova T.Yu., Novikov M.S., Kostikov R.R., Synthesis 1997

(6)677.

83.Sato Y., Shirai N., Machida Y., et al., J. Org. Chem. 1992 57 (25) 6711.

84.Shklyaev Yu.V., Glushkov V.A., Davidov V.V., et al., Mendeleev Commun. 2000

(1)36.

85.Janssens F.E., Diels G.S.M., Leenaerts J.E., US Patent 5 468 743; РЖХим. 1997 17O67П.

86.Ida S., Mukai T., Saito K., Heterocycles 1978 11 401.

87.Orito K., Matsuzaki T., Bull. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1979 (96) 41; РЖХим. 1980 21Ж211.

88.DaSilva J.N., Wilson A.A., Dobbin S., Houle S., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995 27 (1) 1.

89.Bremmer J.B., Rezaie R., Skelton B.W., White A.H., Aust. J. Chem. 1997 50

(7)759; РЖХим. 1998 4Ж248.

90.Orito K., Kurokawa Y., Itoh M., Tetrahedron 1980 36 (5) 617.

91.Orito K., Itoh M., Mem. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1979 15 (2) 235; РЖХим.

1980 13E101.

Методы стереонаправленного синтеза моноциклических и аннелированных N-гидроксиалкилпиперидинов

Голиков А.Г., Кривенько А.П., Решетов П.В.

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского 410026, Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I

Введение

Публикации обзорного характера по синтезу N-гидроксиалкилпиперидинов и их конденсированных производных отсутствуют, что неадекватно тому значению, которое приобрел этот раздел химии в теоретическом и прикладном аспектах, в частности в синтезе биологически активных веществ [1–4].

В настоящем обзоре обобщены литературные данные по методам получения N-гидроксиалкилзамещенных пиперидинов, пергидрохинолинов, пергидроакридинов и родственных соединений. Рассмотрены возможности стереонаправленного синтеза. Также приведены новые, неопубликованные результаты исследований в этой области.

Гидроалканоламинирование 1,5-дикетонов и β-циклокетолов

Строение 1,5-дикетонов предопределяет их исключительно легкую циклизацию под действием азотсодержащих нуклеофильных реагентов с образованием шестичленных азагетероциклов. Для синтеза N-алкил, арил-замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов широко применяется восстановительное аминирование 1,5-дикарбонильных соединений. При этом, в качестве восстановителей используют комплексные гидриды металлов, муравьиная кислота, каталитическое гидрирование молекулярным водородом. Литературные данные о реакциях такого типа представлены в работах [5–7], обобщены в обзоре [8] и монографии [9].

Известно, что восстановительное аминирование метилендициклогексанона 1 этаноламином, взятом в эквимолярном количестве, в присутствии боргидрида калия приводит к N-(2-гидроксиэтил)пергидроакридину 2 [10] (схема 1):

Схема 1

NH2

+

KBH4 N

Наряду с гидроаминированием, конкурентно протекает восстановление карбонильных групп исходного соединения до соответствующего диола 3, что существенно снижает ценность данного метода. Однако, следует отметить высокую стереоспецифичность реакции: при использовании трео-формы метилендициклогексанона получается исключительно транс-анти-цис пергидроакридин; из смеси

трео- и мезо-форм образуется смесь транс-син-транс и транс-анти-цис стерео-

изомеров.

Мягким и селективным восстановителем является тетракарбонилгидридоферрат калия. Так, из глутарового альдегида 4, KHFe(CO)4 и этаноламина, взятых в эквимолярных количествах, синтезирован N-гидроксиэтилпиперидин5 [11]. Реакция протекаетвмягких условиях (20°С), в атмосфере оксида углерода(II) (схема 2):

Схема 2

Важно отметить, что среди синтезированных на основе пиперидиноэтанола сложных эфиров [12] и фосфоэфиров, близких по строению к ацетилхолину и бензохолину, обнаружены производные, проявляющие свойства нейромедиаторов, блокаторов АХЭ [13–15] и подавляющие рост карциномы [16].

Другим вариантом восстановительного аминирования соединений является каталитическое гидроаминирование.

К достоинствам этого метода следует отнести стереонаправленность и селективность реакции, а также использование доступных катализаторов и дешевого восстановителя – молекулярного водорода [17].

В условиях каталитического аминирования метилендицикланоны 6 гладко превращаются в соответствующие N-(2-гидроксиалкил)-бис-цикланопиперидины 7

[18–28] (схема 3):

Схема 3

m, n = 1, 2; cat = Ni/Ru, Ru/C, RuO2, x = 2, 3

В присутствии катализаторов Ni/Ru и Ru/C процесс протекает при 90–100°С, наиболее эффективным является скелетный никель, модифицированный рутением [17–19]. Восстановленный диоксид рутения позволяет снизить температуру до 20–25°С с сохранением высоких выходов целевых продуктов и активности катализатора [24]: после трехкратного использования последнего, выходы N-(2-гидрокси- этил)-пергидроакридина составляют ~92%.

Для получения 9,10-замещенных N-гидроксиалкилпергидроакридинов 9 были использованы синтетические эквиваленты метилендициклогексанонов – 2-гидро- кси-13-оксотрицикло[7,3,1,02,7]тридеканы 8 [24] (схема 4):

Схема 4

R = H, Alk, Ar; n = 2, 3

В условиях реакции происходит дециклизация исходных β-кетолов 8 с образованием 1,5-дикетонов, которые далее и подвергаются восстановительному алканоламинированию. Соединения 10, не содержащие азота, в этих условиях либо не образуются, либо являются побочными продуктами, выходы которых не превышают 17%.

Стереохимический состав продуктов каталитического гидроэтанол(пропанол)- аминирования метилендициклогексанона и продукта его внутримолекулярной альдолизации– 2-гидрокси-13-оксотрицикло-[7,3,1,02,7]тридекана– одинаков: образуются изомеры с цис-анти-цис и цис-син-цис конфигурацией. Элиминирование водорода интермедиатами с последующим цис-присоединением объясняет возникновение изомеров цис-типа [25–27].

Каталитическое восстановительное этаноламинирование трео-метилен-бис- циклопентанона 11 протекает аналогично – с образованием N-(2-гидроксиэтил)- дициклопента[b,e]пиперидина 12. Реакция идет стереоселективно и приводит к единственному изомеру с цис-син-цис конфигурацией [28] (схема 5):

Схема 5

Среди изомерных фталатов N-2-гидроксиэтилпергидроакридинов были обнаружены необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы [29].

При каталитическом алканоламинировании (этаноламин, пропаноламин) семициклических δ-дикетонов 13 ожидаемые N-гидроксиалкилпергидрохинолины не образуются. Реакция останавливается на стадии аминирования – образования оксазоло(оксазино)гидрохинолинов 14. Для получения целевых продуктов осуществлено поэтапное гидроалканоламинирование: при аминировании 1,5-дикетонов 13 под действием этанол(пропанол)аминов получены соответствующие оксазоло- (оксазино)гидрохинолины 14, которые затем каталитически восстанавливали в присутствии тетрафторборной кислоты в производные 15 [30] (схема 6):

Схема 6

Ar, Ar' = Ph, 4-MeOC6H4; n = 2, 3

Таким путем получены N-гидроксиэтил(пропил)-2,4-диарилпергидрохино- лины 15 с цис-сочленением циклов и транс-расположением замещающих групп при втором и четвертом атомах углерода.

Уместно отметить, что именно цис-декагидрохинолиновый скелет является основой структуры большого числа природных алкалоидов (нейротоксинов) [31].

Каталитическое гидроэтаноламинирование солей пирилия

В работе [30] впервые осуществлено каталитическое гидроэтаноламинирование солей пирилия на примерах тетрафторборатов 2-метил-4,6-дифенилпирилия 16 и 2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидрохромилия 17.

Повышение температуры с 25 до 50°С увеличивает скорость реакции втрое, оптимальное соотношение субстрат/катализатор = 0.1 моль/0.15 г PtO2.

Гидрирование бромида пиридиния 22, содержащего в положении 3 электроноакцепторный заместитель, на катализаторе 10% Pd/C в растворе метилового спирта в присутствии триэтиламина (для связывания бромоводорода), приводит к образованию 4,5,6,7-тетрагидропиридина 23 с двойной связью, стабилизированной сопряжением с ацильным заместителем [41] (схема 9):

Схема 9

Соли пиридиния 24 с различными анионами, содержащие при атоме азота оксиэтильный фрагмент, включенный в циклогексановое кольцо, гладко гидрируют в спиртовом растворе в мягких условиях на оксидах платины или никеле, модифицированном танталом [42] (схема 10):

Схема 10

R = H, Me; A = OTs, I, ClO4

Гидрогенизация полизамещенных солей пиридиния требует более жестких условий, протекая при 100°С и давлении 100 МПа. Так, из ди-, трифенилзамещенных тетрафторборатов 26–28 образуются целевые N-(2-гидроксиалкил)пи- перидины 29–31. Сопутствующими продуктами являются оксазологидропиридины

32, 33 [30, 43] (схема 11):