Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Другой подход к ленноксамину 7 и к чиленину 6 (схема 13) основан на перегруппировке Пуммерера [51–54]:

Схема 13

R = 2-(3,4-метилендиоксифенил)-этил

i- TFAA, CH2Cl2, 0°, затем комн. температура, 80%

ii- Bu3SnH, AlBN, толуол, кипячение, 94%

Фотохимическое алкилирование хлорацетамидов 32 (схема 14) служит удобным путем в случае 3-бензазепинонов-2 типа 33 [35, 55, 56]:

Схема 14

Реакция амидов 34 с оксалилхлоридом (60°C, SnCl4 или TiCl4) дает гомопротоберберины 35 с умеренными выходами [57]. Введение в кольцо А метокси-групп благоприятствует циклизации (схема 15):

Схема 15

2. Формирование C1–C2 связи

В ранних работах стратегия раскрытия кольца N-бензилизохинолиниевых солей с последующей циклизацией в бензазепины была успешно применена к синтезу реадиновых алкалоидов [58], и с тех пор не потеряла значения. Химики из Таиланда [59] модифицировали синтез изоиндоло[2,3-b]-3-бензазепиновых алкалоидовпоДанишефскому[60], применив этиловый эфир 6-хлорметил-2,3-диметокси- бензойной кислоты вместо хлорангидрида этилового эфира 3,4-диметокси- фталевой кислоты (схема 16). Соль иминия 36 без выделения обрабатывали KOH или NaOH и получали дегидроленноксамин 37 с выходами соответственно 73 и 58%. Реакция проходит через интермедиаты 38 и 39 типа котарнина (схема 16).

Схема 16

Падва синтезировал 3-бенздиазепины путем [1,2]-перегруппировки Стивенса аммонийного илида 40 (схема 17) [61, 62]. Фактически это пример расширения изохинолинового цикла до бенздиазепинового (другие примеры изменения цикла

C6–C7 см. ниже).

Схема 17

3. Формирование C2–N3 связи

В раннем обзоре Орито по синтезу 3-бензазепинов [2] есть несколько примеров такого рода. Образование связи C2–N3 (схема 18) может происходить, например, в результате дегидратации [63, 64].

Схема 18

Циклизация амида 41 (схема 19) была использована в синтезе ленноксами-

на 7 [2]:

Схема 19

H

N

Неожиданная трансаннулярная циклизация 10-членного лактама под действием фторид-иона приводит к изоиндоло[1,2-b][3]бензазепину 42 [65, 66]. Восстановление 11- и 12-членных гомологов ведет также к [6,7]-трансаннулярной циклизации, давая в итоге два изомерных гомопротоберберина 43 и 44, в зависимости от конфигурации (Z или E) исходного соединения (схема 20) [67]:

Схема 20

SiMe3

i- BH3, SMe, ТГФ, кипячение

ii- TMEDA, CH2Cl2 /Et2O, 20°C

Внутримолекулярное присоединение в макроциклических аминоенонах 45, 46 было положено Мариано в основу стратегии синтеза цефалотаксина (схема 21). Следует отметить, что в случае X = H2 было обнаружено быстрое равновесие между еноном 45 и его циклической формой 47 [68], что делало невозможным выделение продукта 47. Другое целевое соединение 48, напротив, было выделено с выходом 50% (схема 21).

Схема 21

Описано замыкание кольца 3-бензазепина при восстановлении замещенного изохинолина (реакция, хорошо известная в химии 3,4-дигидроизохинолинов, (схема 22) [69].

Схема 22

4. Образование связей C2–N3 и N3–C4

Одновременное замыкание двух связей бензазепинового кольца, возможное в силу симметрии молекулы, представляет синтетический интерес и поэтому реализовалось многими авторами [70–72] (схема 23):

Схема 23

В одном из подходов в качестве источника азота были использованы фосфазены (схема 24) [73]. Выходы 2-хлор-3-алкил-бенз[3]азепинов 49 составляют 25% (R = Ph), 30% (R = PhCH2) и 42% (R = CH2COOEt).

Схема 24

5. Реакции расширения цикла C6–C7

Реакции расширения цикла представляют особый интерес ввиду того, что, разработанные для 3-бензазепинов, они могут быть применены для синтеза бензазоцинов [74], бензазонинов и т.д. В данном разделе можно снова привести некоторые из превращений, описанных выше, например, перегруппировки Пемеррера ([53], схема 13) и Стивенса ([61, 62], схема 17). Спироизохинолин 50 был использован как предшественник в синтезе алкалоида альпинигенина 51 (схема 25) [75], относящегося к реадиновым алкалоидам (к этому же семейству относятся алкалоиды порфироксин 8 [8] и альпинин 9 [9]; имеется обзор по синтезу алкалоидов данного класса [76]).

Недавно сообщалось об использовании в реакции расширения цикла ацилиминиевых солей (схема 26) [77].

Схема 26

MeO

Расширение цикла в ряду солей неооксиберберина 52 (схема 27) может быть легко осуществлено как в условиях восстановления [71], так и в условиях кислотного гидролиза [78, 79]. Авторы предполагают прохождение реакции через интермедиат 53.

Схема 27

OMe

O

N

O

HO

O OMe

OMe

Карбен, образующийся из 54, атакует катион 2-метил-3,4-дигидроизохино- лина, образуя 3-бензазепин 55 с выходом 53% после перегруппировки и расширения цикла в интермедиате 56 (схема 28) [80]:

Схема 28

Расширение цикла 1,1-дихлор-1,3,4,8b-тетрагидроазирино[2,1-a]изохинолина с расщеплением связи C–N (схема 29) приводит к 1-хлор-1,4,4-триметил-2,3,4,5- 1H-3-бензазепинону-2 (57) [81, 82]:

Схема 29

Опубликованное недавно сообщение об образовании в числе прочих веществ 3-бензазепинов при перегруппировке илидов 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохино- линия [83] имеет меньшую препаративную ценность.

В некоторых случаях реакции расширения цикла приводят к гетероаннелированным 3-бензазепинам, например, недавно Шкляевым описан оригинальный способ синтеза пиразоло[3,4-а][3]бензазепинов 58 [84]. Среди подобных гетероциклических систем, имидазо[2,1-b][3]бензазепины 59 обладают высокой антиаллергической активностью (схема 30) [85].

Схема 30

R = H, OMe

В заключение отметим имеющий скорее теоретическое, чем практическое значение способ формирования бензольного кольца 3-бензазепина 62 (схема 31) по реакции Дильса–Альдера: метиловый эфир α-пирон-5-карбоновой кислоты медленно (5 дней в кипящем толуоле) присоединяется к 1H-азепину с образованием аддуктов 60 (выход 25%) и 61 (выход 20%). Последующее нагревание (7 дней в кипящем толуоле) приводит к экструзии CO2 из аддукта 60 с образованием 3-бензазепина 62 [86].

Схема 31

O OEt

N

O OMe

NCO2Et

MeO2C

62

Химические свойства 3-бензазепинов

Как ароматические соединения, 3-бензазепины вступают в реакции хлорметилирования [70] и нитрования [71]. Как амины, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепины легко алкилируются [87, 88] и ацилируются [70, 89] по атому азота; восстановление 4,5-дигидро-3H-3-бензазепинов различными восстановителями приводит к 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепинам [64, 65]. Известным путем могут быть получены иминоэфиры 63 и амидразоны 64 (схема 32) [63].

Схема 32

63