Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Запатентован метод получения замещенных 2-анилинооксазолидинов 21, основанный на конденсации β-хлорэтилизоцианата с ароматическими аминами и последующей циклизацией образовавшихся β-хлорэтилмочевин 20 длительным кипячением последних в водном метаноле [17]. 2-(2,6-Дихлорфениламино)оксазо- лидин, обладающий антиспазмолитическим действием [18], был получен циклоконденсацией N-(2,6-дихлорфенил)дихлорметанамина с моноэтаноламином в щелочной среде с выходом 90%.

в KI получены соответствующие 2-анилино-5-(3-метокси-1-фенил-1Н-пиразолил- 5)-1,3,4-оксадиазолы 23 [19]. В качестве окислителя также был использован оксид ртути(II) [20]. 2-Анилино-1,3,4-оксадиазолы, содержащие в пятом положении системы фрагмент имидазо[1,2-a]пиридина, были синтезированы в работе [21].

2-Ариламино-5-фенил-1,3,4-оксадиазолы также получены реакции нуклеофильного замещения 2-метилтио-5-фенил-1,3,4-оксадиазола с анилинами [22].

При конденсации 1-арил-3-циано-S-метилизотиомочевин 24 с гидроксиламином, в случаях электронодонорных заместителей в бензольном кольце, образуется смесь 5-амино-3-ариламино-1,2,4-оксадиазолов 25 и 3-амино-5-ариламино-1,2,4- оксадиазолов 26 с преобладанием изомера 25 [23]. В случае электроноакцепторных заместителей образуется только изомер 25.

Обработкой 1-(4-хлорфенил)-3-феноксикарбонилтиомочевины 27 метилгидразином в тетрагидрофуране при комнатной температуре получена 1-(2-метил- карбазоил)-3-(4-хлорфенил)тиомочевина 28. Кипячением последней в этаноле в течение 8 дней с выходом 42% выделен 5-(4-хлорфениламино)-2-метил-2,4-ди-

гидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он 29 [24].

Конденсацией натрий ацетоуксусного эфира с фенилизотиоцианатом была получена натриевая соль α-карбэтоксиацетоацетанилида 30. Кипячением последней с избытком гидразингидрата с выходом 76% образуется 3-анилино-5-пиразо- лон (31, R = H). Замена гидразингидрата в данной реакции на метилгидразин приводит к образованию 1-метил-3-анилинопиразол-5-он (31, R = CH3) с выходом 11% [25], но использование фенилгидразина не приводит к ожидаемому 1-фенил- 3-анилино-пиразол-5-ону. 1-Фенил-3-анилино-пиразол-5-он был получен с выходом 43% при кипячении 1-фенил-3-амино-5-пиразолона в избытке анилина до прекращения выделения аммиака [26].

R = H, Me

Взаимодействием бромидов 2-амино-3-фенацил-5-метил-1,3,4-оксадиазолия 32 с ароматическими аминами в результате перегруппировки оксадиазолиевого кольца получены соответствующие 1-N-ацетамидо-2-ариламино-4-арилимидазолы

33 [27].

2-Ариламинобензоксазолы 36 синтезированы в результате реакции 2-мер- капто-, 2-метилтио- 34 или 2-феноксибензоксазолов 35 с соответствующими замещенными ароматическими аминами [28, 29].

о-Аминотиофенол присоединяется к диарилкарбодиимидам с образованием соответствующих замещенных изотиомочевин, которые в кислой среде легко циклизуются в 2-ариламинобензотиазолы с выделением ариламина [30]. 2-Ани- линобензотиазол образуется с высоким выходом в результате реакции калиевой соли 2-бензотиазолсульфокислоты с анилином [31].

Замещенные диарилтиомочевины 37, полученные взаимодействием о-фени- лендиамина с арилизотиоцианатами, при кипячении в спирте с иодистым метилом, циклизуются в 2-ариламинобензимидазолы (38 X = NH). Используя данную реакцию, на основе о-аминотиофенола получены 2-ариламинобензтиазолы (38 Х = S), а из о-аминофенолов – 2-ариламинобензоксазолы (38 Х = О) [32].

Общим методом синтеза замещенных 2-анилинобензимидазолов, бензтиазолов и бензоксазолов является десульфуризация оксидом или хлоридом ртути (II) продуктов 37, получаемых конденсацией о-фенилендиамина, о-амино- фенола или о-аминотиофенола с соответствующим арилизотиоцианатом [33–37]. В качестве циклодесульфуризующего агента предложен [38] дициклогексилкарбодиимид.

Обработка продукта 39 концентрированной серной кислотой приводит к образованию 2-ариламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-онов 40 [39]. Последние также были получены [40] реакцией антранилата калия и N-арилдитиокарбамата в присутствии красной окиси ртути (II) в диметилформамиде при комнатной температуре.

Нагреванием замещенных 2,3-дигидро-4Н-бензоксазин-3-тионов (41 Х = О) или, соответственно, 2,3-дигидро-4Н-бензотиазин-3-тионов (41 Х = S) с ароматическими аминами в присутствии хлорокиси фосфора и триэтиламина при 130°С в течение 3–5 ч получены [41] соответствующие 3-ариламино-2Н-бензоксазины (42 Х = О) и бензотиазины (42 Х = S).

X = O, S

Замещенные N-(о-цианофенил)-тиомочевины 43 при кипячении в водном ДМФА или без растворителя циклизуются, и в результате последующей перегруппировки Димрота образуют 4-(ариламино)-2-тиоксо-1,2-дигидрохиназолины

44 [42].

дополнительной очистки вводили в реакцию с двукратным количеством 1,4-бутан- диамина в среде ДМСО при температуре 110°С. В результате был получен 2-(3-нитрофенилимино)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-1,3-диазепин 52 [48].

При кипячении эквимолярной смеси 2-этокси-3,4-дигидрохинолина 53 с ариламинами в ксилоле получены 2-ариламино-3,4-дигидрохинолины 54 [49].

NH2

R

+

Дезаминированием 4-амино-3-анилино-5-оксо-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-три- азина 55 с выходом 85% синтезирован 3-анилино-5-оксо-6-фенил-4,5-дигидро- 1,2,4-триазин 56 [50]. Последний также получают кипячением 3-метилмеркапто- 5-оксо-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазина 57 в избытке анилина [51].

Нагревание 2-(1,1-диметилэтил)-6-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-1,4-бензохи- нона 58 с эквимолярным количеством 2-аминопиперазина в хлористом метилене при катализе пиридином и четыреххлористым титаном получают соответствующий имин [52]. Гидрированием последнего в присутствии платинового катализатора осуществлен синтез 2-(1,1-диметилэтил)-6-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)- 4-(2-пиперазиниламино)фенола 59.

Взаимодействие карбонатов арилгуанидина 60 с 1,1-диэтоксипентандионом- 2,4 [54–56] или с R1СOCH=CHNMe2 [57] приводит к ряду замещенным 2-анилино- пиримидинам 61, содержащим в четвертом положении системы диэтилацетальную группу [53]. На основе последней были синтезированы нитрилы, оксимы и другие производные 61.

2-Метилтиопиримидин-4(3Н)-он, полученный алкилированием 2-тиоурацила, вступает в реакцию нуклеофильного замещения с замещенными ароматическими аминами, образуя N2-арилизоцитозины с хорошими выходами [57].

2-Анилинопиримидины были получают в результате нуклеофильного замещения 2-сульфонилметильной группы [58] или атома галогена [59–65]. Кипячением в спирте в присутствии триэтиламина производных 2-хлорпиримидина с соответствующими ароматическими аминами получены 2-ариламинопиримидины [66–69]. Кратковременным нагреванием 1-(41-окси-61-фенил-21-пиримидинил)- 4-фенил-3-тиосемикарбазида 62 до 250°С выделен 2-анилино-4-окси-6-фенилпири- мидин 63 [70]. Последний также был получен из 2-нитрамино-4-окси-6-фенил- пиримидина 64 и анилина.

Взаимодействием ароматических аминов с двукратным количеством этилового эфира 2-бром-4-метилимидазол-5-карбоновой кислоты 65 получены соответствующие диимидазо[1,5-a:11,51-d]пиразиндионы 66. Строение последних установлено методом рентгеноструктурного анализа [71].

Конденсацией N-(бензофурил-3)гидразинокарбоксамида 67 с фенилизотиоцианатом и последующей циклоконденсацией промежуточной тиомочевины получен 2-анилино-5-(31-бензофуриламино)-1,3,4-оксадиазол 68 [72].

Замещенные 5-ариламино-6-фенил-1,2,4-триазин-3-оны (70 R = Ph) получены конденсацией α-бензоилтиоформанилидов (69 R = Ph) с семикарбазидом в щелочной среде и последующей обработкой иодистым метилом [73].

O

R = Ph, Me

Кипячением в пиридине эквимолярных количеств замещенных α-ацетилтио- форманилидов (69 R = Me) с о-фенилендиамином получены [74, 75] 2-ариламино- 3-метилхиноксалины. Следует отметить, что взаимодействие этих же исходных реагентов в метаноле при комнатной температуре приводит к образованию 3-метил-2-меркаптохиноксалина [76].

Взаимодействием N,N1-бис(4-метилфенил)дитиооксамида 71 с транс-1,2-цик- логександиамином в ДМСО при 40°С с выходом 71% получен 3-(4-толуидино)- 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохиноксалинтион-2 72 [77].

Конденсацией 6-амино-5-арилазо-1,3-диметилурацилов 73 с ортомуравьиным эфиром получены соответствующие 5-арилазо-6-этоксиметиленамино-1,3-ди- метилурацилы 74. Кратковременным их нагреванием с дитионитом натрия в муравьиной кислоте синтезированы 8-ариламинотеофиллины 75 [78]. Последние также получают обработкой 8-хлор(бром)теофиллина избытком замещенного анилина при 180°С в течение трех часов [79, 80].

Нуклеофильным замещением атома хлора в 4-хлор-2-метил-6-фенил-5Н-пир- роло[3,2-d]пиримидине 76 путем кипячения в избытке бензиламина синтезирован 4-бензиламино-2-метил-6-фенил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин 77 [81].

Запатентован способ получения 4-арил-6-нитрохиназолонов 79 из 4-хлор-6- нитрохиназолона 78 и ароматических аминамов [82–86].

Этиловый эфир 1-ариламино(2,7-нафтиридин)-3-карбоновой кислоты 81 получают обработкой замещенного иминофосфорана 80 арилизоцианатом в толуоле с последующим термическим разложением промежуточного продукта [87].

Нагреванием иодистоводородной соли 2-метилтио-4,5-дигидро-3Н-1-бензазе- пина 82 с алифатическими и ароматическими аминами в спиртах с высокими выходами были получены 2-ариламино-4,5-дигидро-3Н-1-бензазепины 83, обладающие широким спектром биологической активности [88].

При изучении реакции 6-хлорфенантридина 84 с аминами, найдено, что наилучший выход конечного продукта 85 достигается при кипячении исходного имидоилхлорида 84 непосредственно в растворе соответствующего амина: в случае алифатических аминов реакция заканчивается за 4 ч, тогда как реакция с замещенными анилинами требует семичасового кипячения. Во всех случаях эффективному протеканию реакции благоприятствует наличие в реакционной смеси следов POCl3 [89–90].