1.2. Характеристика микробиологической активности бла и область их применения

Как уже было отмечено, БЛА обладают весьма широким спектром действия, однако с клинической точки зрения существует группа микроорганизмов, являющихся исключением из спектра их активности. Речь идет об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Отсутствие или низкий уровень клинической эффективности при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, связан с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель. Данные об уровне природной активности БЛА в отношении основных клинически значимых микроорганизмов суммированы в табл. 3.В ней также приведены ориентировочные данные о частоте распространения среди этих микроорганизмов приобретенной устойчивости к отдельным БЛА. При общей характеристике БЛА используется принцип сопоставления активности отдельных БЛА в отношении различных микроорганизмов. Как следует из материалов таблицы, в отношении одного и того же микроорганизма высокий уровень микробиологической активности могут одновременно проявлять многие представители класса БЛА. Соответственно возникает проблема выбора оптимального средства. При решении этой проблемы до получения результатов оценки антибиотикочувствительности целесообразно руководствоваться следующими соображениями. Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия. При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности. Обязательным условием назначения БЛА является наличие подтвержденной клинической эффективности.

Грамположительные микроорганизмы

Подавляющее большинство БЛА обладает высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, единственным исключением является группа монобактамов. Streptococcus spp.отличаются высоким уровнем чувствительности к БЛА. При этом наиболее активны природные пенициллины, что дает основание признать их средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций. Между отдельными представителями полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов отмечают определенные различия в уровне активности, однако оснований считать их клинически значимыми нет. Среди S. pyogenes до сих пор не обнаружено ни одного штамма, устойчивого к пенициллину и соотвественно к другим БЛА. Среди других стрептококков частота резистентности подвержена значительным вариациям. Во всех случаях она связана с модификацией ПСБ, продукции бета-лактамаз у стрептококков не выявлено. Наибольшее практическое значение имеет распространение пенициллинрезистентных пневмококков в отдельных географических регионах (Испания, Франция, Венгрия), частота различной степени устойчивости достигает 60% [4, 5]. Масштабных, методологически корректных исследований о распространении устойчивости к пенициллину среди пневмококков на территории РФ не проводилось, однако ограниченные данные не дают оснований рассматривать в настоящее время этот феномен как серьезную проблему. Это не означает, что ситуация не может измениться в худшую сторону уже в ближайшее время. В некоторых сообщениях отмечается тенденция к повышению частоты резистентности к пенициллину среди стрептококков групп В [6] и Viridans [7], однако в целом находки таких штаммов остаются весьма редкими.Таблица 2. Характеристика основных бета-лактамаз

Ферменты	Характеристика
Стафилококковые бета-лактамазы, плазмидные, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, кроме метициллина и оксациллина.
	Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий широкого спектра, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения.
	Чувствительны к ингибиторам.
Плазмидные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий расширенного спектра, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I - IV поколений.
	Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс С	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I - III поколений.
	Не чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс А	Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины цефалоспорины I - II поколений. Чувствительны к ингибиторам.
Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс В	Эффективно гидролизуют практически все бета-лактамы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам.

Предсказать чувствительность или устойчивость пенициллинрезистентных стрептококков к другим БЛА достаточно сложно. Часто активность сохраняют цефалоспорины III поколения, карбапенемы активны практически всегда. Полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I - II поколений чаще всего неактивны [7]. Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией бата-лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. Наиболее полно вопросы перекрестной резистентности к БЛА изучены для пневмококков [8]. В настоящее время признано целесообразным при обнаружении штамма пневмококков, устойчивого к пенициллину, оценивать его чувствительность к другим БЛА методом серийных разведений. Enterococcus spp.отличаются значительно меньшей чувствительностью к БЛА, чем другие грамположительные микроорганизмы, что связано с пониженной аффинностью их ПСБ к этим антибиотикам [9]. Для энтерококков характерны выраженные межвидовые различия в чувствительности к БЛА, наибольшая чувствительность свойственна E. faecalis. E. faecium и другие редкие виды энтерококков следует считать природно устойчивыми, они синтезируют значительное количество ПСБ [5], отличающегося низкой аффинностью к БЛА [10]. Из всех БЛА клинически значимой антиэнтерококковой активностью (в отношении E. faecalis) обладают природные, амино-, уреидопенициллины, частично цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. Цефалоспорины I - III поколений реальной активностью не обладают. Препаратами выбора для лечения энтерококковых (E. faecalis) инфекций являются аминопенициллины. Важно отметить, что БЛА в отношении энтерококков проявляют только бактериостатическую активность, бактерицидное действие проявляется только при комбинации с аминогликозидами.Staphylococcus spp.(как S. aureus, так и коагулазонегативные) проявляют высокий уровень природной чувствительности к БЛА, наименьшими величинами минимальной подавляющей концентрации (МПК) отличаются природные и аминопенициллины. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению наблюдается некоторое снижение активности, однако клинического значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспорины цефиксим и цефтибутен, они практически лишены антистафилококковой активности. Стафилококки оказались первыми микроорганизмами, распространение приобретенной резистентности среди которых привело к резкому снижению эффективности традиционной терапии.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

После внедрения в 40-х годах в медицинскую практику пенициллина менее чем через 10 лет частота резистентности к этому антибиотику в отдельных стационарах достигла 50%, а в настоящее время практически повсеместно, в том числе и в РФ, превышает 60 - 70% [11]. Устойчивость оказалась связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз, ее удалось сравнительно легко преодолеть путем создания полусинтетических пенициллинов (метициллина и оксациллина), а также цефалоспориновых антибиотиков, устойчивых к ферментативному гидролизу. Амино-, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются этими ферментами так же эффективно, как и природные пенициллины, иногда наблюдают частичный гидролиз цефалоспоринов III поколения. Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов. Однако уже в 1961 г. появились первые сообщения о выделении метициллинрезистентных стафилококков (МРС), как Staphylococcus aureus, так и коагулазонегативных [12, 13]. Резистентность оказалась связанной с появлением у микроорганизма нового ПСБ (ПСБ2а, или ПСБ2'), отсутствующего у чувствительных штаммов и обладающего пониженной аффинностью ко всем БЛА. Поскольку на практике для детекции метициллинрезистентности обычно используют оксациллин (он более стабилен при хранении), то появился термин-синоним "оксациллинрезистентность". Таблица 3. Характеристика природной активности бета-лактамных антибиотиков и частоты приобретенной резистентности основных клинически значимых микроорганизмов

Микроорганизмы

Природные пеницил лины

Пеницил линазо стабиль ные пени циллины

Амино пеницил лины

Карбок сипени циллины

Уреидо пенициллины

Защищен ные пени циллины

Цефа лоспори ны I поко ления

Цефа лоспори ны II поко ления

Цефа лоспори ны III поко ления

Цефа лоспори ны IV поко ления

Моно бактамы

Карба пенемы

Streptococcus

-pyogenes

++

+

++

+

++

++

+

++

++

++

-

++

-pneumoniae

++/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++/r

++/r

++/r

++

-

++

-agalactiae

++/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++

-

++

-viridans group

++/r

+

++/r

+

+

++/r

+/r

++/r

++/r

++

-

++

Enterococcus faecalis

+/r

-

+/r

-

+/r

+/r

-

-

-

+/-/r

-

+/r

Enterococcus faecium

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Staphylococcus spp. (MS)

++/R

++

++/R

+/R

+/R

++/

++/r

+

+

++

-

++

Staphylococcus spp. (MR)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Neisseria spp.

++/r-R

-

++/r-R

+/r-R

+/r-R

++

+

++

++

++

++

++

Moraxella spp.

++/R

-

++/R

+/R

+/R

++

+

++

++

++

++

++

E.coli, Shigella spp.

-

-

+/R

+/R

++/R

+/r

+/R

+/r

++/r

++/r

++/r

++

Salmonella spp., Proteus mirabilis

-

Haemophilus spp.

+/-

-

+/r-R

+/r-R

+/r-R

+/r

-

+

++

++

++

++

Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

-

-

-

+/-/R

+/R

+/r

+/-R

+/R

++/r-R

++/r-R

++/r-R

++

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii , P.rettgeri.

-

-

-

+/R

+/R

+/r

-

+/-/R

++/r-R

++/r

++/r-R

++/r

Pseudomonas spp.

-

-

-

+/R

+/R

+/R

-

-

++/r2)

+/r

+/r

++/r

Bacteroides fragilis

-

-

-

-

+/R

++

-

+/r1)

-

-

-

++/r

П р и м е ч а н и е: ++ - высокая активность; + - реальная активность; +/- - слабая активность; - - отсутствие активности; r - частота приобретенной резистентности от единичных штаммов до 5 - 10%; R - частота приобретенной резистентности от 10 до 50%; r-R - частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует, существенная вариабельность в географическом распространении резистентности; MS - метициллинчувствительные стафилококки; MR - метициллинрезистентные стафилококки; 1) - реальной антианаэробной активностью обладают цефотетан, цефокситин, цефметазол; 2) - реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид.

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибиции роста такие штаммы следует оценивать как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех БЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro [14]. Учитывая эти наблюдения, общепринятой точкой зрения [15] по интерпретации результатов оценки антибиотикочувствительности стафилококков является следующая: при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из БЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.Оценка чувствительности к оксациллину является ключевым моментом в планировании лечения стафилококковых инфекций. Таким образом:

1. При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими бета-лактамазы (что в настоящее время наблюдается редко), препаратами выбора являются природные пенициллины.

2. Если этиологический агент продуцирует бета-лактамазы, но сохраняет чувствительность к оксациллину, последний антибиотик является препаратом выбора. Практически равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.

3. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение БЛА должно быть исключено. В связи с высокой частотой ассоциированной устойчивости таких штаммов к антибиотикам других групп (макролидам, фторхинолонам, аминогликозидам и др.) перечень альтернативных препаратов ограничен. В части случаев активность могут сохранять рифампин и фузидиевая кислота, за крайне редкими исключениями (известны единичные устойчивые штаммы S. haemoliticus) активны гликопептидные антибиотики.