Антибиотики гликопептиды: клиническое значение GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTICS: CLINICAL VALUE

Н.В. Белобородова N.V. Beloborodova

Статья посвящена антибиотикам группы гликопептидов (прежде всего ванкомицину). В последнее десятилетие резко увеличилась частота инфекций, вызванных метициллин-резистентными стафилококками. В статье подробно рассматриваются вопросы резистентности стафилококков, стрептококков и энтерококков, а также клинического применения гликопептидов.

The paper deals with glycopeptide antibiotics (primarily vancomycin). There has been a drastic rise in the incidence of infections caused by methicillin-resistant Staphylococci in the past decade. The resistance of Staphylococci, Streptococci, and Enterococci and the clinical application of glycopeptides are given in detail.

Н.В. Белобородова Академическая группа академика РАМН Ю.Ф. Исакова, Детская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва

N.V. Beloborodova Russian Academy of Medical Sciences Academician Yu.F.Isakov Academic Group, N.F.Filatov Children’s Clinical Hospital No. 13, Moscow

Впоследние 5–8 лет отмечается резкое увеличение частоты стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, устойчивыми ко всемлактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и карбапенемам), а также макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим антибактериальным препаратам. Такой полирезистентностью характеризуются так называемые метициллинрезистентные (или оксациллинрезистентные) стафилококки (МРС) S. aureus, в том числе коагулазонегативные (КНС) S. epidermidis, пенициллинрезистентные стрептококки Streptococcus pneumoniae, S. viridans, полирезистентные энтерококки Enterococcus faecalis и E. faecium. В клинической практике это означает, что целый ряд известных заболеваний, вызванных такими возбудителями, не поддается традиционным схемам лечения. В связи с этим резко возросла потребность в антибиотиках, относящихся к группе гликопептидов, высокоактивных в отношении названных микроорганизмов. Прежде чем говорить о гликопептидах, необходимо более подробно обсудить состояние проблемы грамположительных инфекций на сегодняшний день. Среди основных причин, приведших к всплеску грамположительных инфекций в 90-х годах, большинство авторов единодушно называют две: агрессивную антибиотикотерапию и расширение контингента больных высокого риска, что связано с достижениями в кардиологии, хирургии, трансплантологии, неонатологии и других областях медицины. Клинически инфекции могут проявляться очень разнообразно, поражая кожу, мягкие ткани, верхние и нижние дыхательные пути, костную и соединительную ткань; особенно характерны так называемые полимерассоциированные инфекции, связанные с катетеризацией магистральных сосудов, протезированием сосудов, клапанов, суставов, приводящие к бактериемии, сепсису, эндокардиту и др. Коварство инфекций, вызванных КНС и энтерококками, состоит в том, что они могут какое-то время протекать скрыто, нередко в виде бессимптомной бактериемии, не реализуя классических манифестных форм гнойной инфекции, в то же время резко истощая компенсаторные механизмы больного и повышая риск неблагоприятных исходов. Множественная резистентность к антибиотикам МРС и энтерококков чрезвычайно затрудняет терапию инфекций, вызванных этими микроорганизмами, особенно в условиях отделений реанимации, интенсивной терапии, онкогематологии, кардиохирургии и трансплантологии, у тяжелых больных с отягощенным анамнезом и рядом факторов риска. Комбинированная терапиялактамными антибиотиками с аминогликозидами, несмотря на потенциальный синергизм, в клинике оказалась малоэффективной для лечения стафилококковых инфекций, вызванных МРС [13]. При недостаточной информированности врачей в сочетании с определенной степенью консерватизма резко возрастает вероятность неудач терапии вплоть до летальных исходов. Потенциально активными могут быть фузидиевая кислота, рифампицин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин, реже фторхинолоны, однако вероятность благоприятного эффекта непредсказуема, процент чувствительных к этим препаратам штаммов очень варьирует в различных учреждениях и во времени, поэтому для повышения эффективности явления и снижения вероятности селекции резистентных штаммов рекомендуется комбинировать их между собой. Немаловажна и еще одна сторона проблемы – значительное возрастание стоимости лечения больных. Так, затраты на лечение пациента с бактериемией, вызванной МРС, в 7,5 раза выше, чем в случае бактериемии, вызванной метициллинчувствительным штаммом (в среднем соответственно 440 и 60 фунтов стерлингов) [2].

Резистентные стафилококки

Стафилококки среди грамположительных бактерий всегда характеризовались высокой приспособляемостью и способностью к формированию резистентности к новым антибактериальным препаратам. Так, в 40-х годах при внедрении в практику пенициллина было отмечено появление штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к пенициллину, а уже к 1948 г. частота выделения пенициллинрезистентных штаммов S. aureus среди госпитальных штаммов достигла 60%. Казалось, в 60-х годах проблема резистентности стафилококков к антибиотикам была решена, так как этот период характеризовался высокой эффективностью полусинтетических пенициллинов (метициллин, оксациллин, диклоксациллин), однако с появлением резистентности к последним частота стафилококковых инфекций во всем мире вновь начала расти. Селекции и распространению в госпитальных условиях МРС, причем не только S. aureus, но и КНС – S. epidermidis, S. saprophyticus и других – способствуют многие факторы, в том числе необоснованное использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия (особенно цефалоспоринов III – IV поколения), так как МРС резистентны к последним и беспрепятственно размножаются в условиях устранения другой конкурентной микрофлоры на коже и слизистых оболочках тяжелых больных. О высокой частоте выделения МРС и их роли в патологии на современном этапе свидетельствуют многочисленные публикации. Эпидемиологическое обследование 98 стационаров во Франции общей мощностью 64 268 коек выявило высокую распространенность метициллинрезистентных штаммов S. aureus, которая достигала в отделениях реанимации и интенсивной терапии 1350 штаммов в год на 1000 коек [3]. По данным J. Patzer (1996), в Польше в детских отделениях интенсивной терапии общая частота выделения МРС составляет 54,8%, причем среди штаммов S. aureus доля метициллинрезистентных составляет 41%, а среди КНС метициллинрезистентность выше и достигает 65%. В целом по Европе в настоящее время стафилококки ответственны за одну треть всех инфекций в отделениях интенсивной терапии, причем основная часть этих инфекций вызвана метициллинрезистентными S. aureus [4]. В Японии ситуация еще более драматична: число случаев стафилококковых инфекций почти в 4 раза выше, чем в Европе [5]. Есть основания считать основной причиной “японского кризиса” чрезмерно широкое применение (в том числе в амбулаторной практике) цефалоспоринов III поколения [6]. Не случайно низкий уровень метициллинрезистентости отмечается лишь в тех учреждениях, где проводится жесткая политика ограничения применения антибиотиков – 2,4% для S. aureus и 29,3% для КНС (данные Северного госпиталя в Лондоне) [6]. К сожалению, в клинических учреждениях России, где концентрируются наиболее тяжелые больные, антибиотики редко применяются по строгим схемам и протоколам. В таких условиях всегда отмечается необоснованно широкое назначение препаратов резерва и их комбинаций в качестве стартовой терапии. В результате частота выделения МРС порой достигает “рекордных” показателей. Например, в одном из московских отделений интенсивной терапии и реанимации новорожденных из 191 штамма стафилококков 122 (63,9%) составили МРС.Суммируя результаты обследования детей высокого риска из отделений интенсивной терапии и реанимации различных московских клиник за 1995–1996 гг., мы выявили четкую и опасную тенденцию нарастания частоты выделения стафилококков во всех образцах клинического материала. Интересно отметить, что лишь в гнойном отделяемом из ран и других локализованных очагов S. aureus и КНС встречались приблизительно с равной частотой, во всех других образцах (ликвор, кровь, моча) КНС явно доминируют(табл. 1). Соотношение частоты выделения КНС (S. epidermidis, S. haemolyticus) из крови, ликвора и мочи и частоты выделения коагулазопозитивных (S. aureus) у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, возросло за последние 2 года в 2–3 раза. По данным венгерских авторов [7], инфекции, вызванные МРС, более чем в 88% случаев являются госпитальными, а по локализации распределяются следующим образом: раневые инфекции – 41%, инфекции дыхательных путей – 15%, бактериемия – 12%, кожные поражения – 11%, инфекции мочевыделительной системы – 10%. Авторы отмечают трудности терапии таких инфекций в связи с развитием мультирезистентности МРС ко многим современным антибиотикам, однако все выделенные стафилококки сохраняли чувствительность к гликопептиду ванкомицину.Таблица 1. Частота выделения коагулазопозитивных S. aureus (КПЗС) и КНС S. epidermidis. S. haemolyticus в 1992–1996 гг.

Объект исследования	1992–1994 гг.	1995 г.	1996 г.
Ликвор:
Число образцов частота выявления, %:	141	409	473
КПЗС	1,4	0,7	0,4
КНС	7	7	6
КПЗС/КНС	1:5	1:10	1:15
Кровь:
число образцов частота выявления, %:	2138	349	1031
КПЗС	0,8	1,1	1,5
КНС	3,4	8,6	16,9
КПЗС:КНС	1:4	1:8	1:11
Моча:
число образцов частота выявления, %:	2067	3802	4084
КПЗС	4,6	1,1	0,8
КНС	10,5	4,9	4,2

В работе, проведенной в лаборатории университетского госпиталя в Турции, при изучении 244 штаммов стафилококка метициллинерезистентность выявлена у 38,5%. Отмечен высокий уровень резистентности МРС к большинству антибиотиков (гентамицину, макролидам, клиндамицину, триметоприму и фторхинолонам), в то же время не было обнаружено ни одного штамма стафилококка, устойчивого к ванкомицину [8]. Исследования нидерландских ученых позволили получить ответ на вопрос о вероятности формирования резистентности к гликопептидам при их широком использовании. Было проведено сравнительное изучение антибиотикочувствительности у 100 штаммов КНС, выделенных в 1985 г. до начала использования гликопептидов в данном стационаре, и 106 штаммов, изолированных спустя 9 лет, в 1994 г., от пациентов той же больницы после года интенсивного применения ванкомицина и тейкопланина. Показано, что в 1985 г. чувствительность стафилококков к обоим гликопептидам составляла 100%. За 9-летний период наблюдения отмечена тенденция к появлению резистентности к тейкопланину (обнаружено 19 штаммов с промежуточной резистентностью и один резистентный), а к ванкомицину все штаммы оставались высокочувствительными [9]. Анализ данных, полученных в больнице Св. Иосифа в Париже, показал, что резистентность к тейкопланину чаще развивается среди штаммов S. epidermidis и S. haemolyticus, в связи с чем рекомендуется начинать терапию полирезистентных стафилококковых инфекций с ванкомицина, а тейкопланин, если нужно, применять лишь после получения лабораторного подтверждения чувствительности к нему.