Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-окиси хиноксалина ANTIMICROBIAL AGENTS IN THE SERIES OF SULFANILAMIDE, DIAMINOPYRIMIDINE, 5-NITROIMIDAZOLE, DI-N-OXY-QUINOXALINE DERIVATIES

Е.Н. Падейская Ye.N. Padeyskaya

Антибактериальные химиотерапевтические средства, кроме антибиотиков, представлены также препаратами других классов химических веществ с различным механизмом антимикробного действия. В статье рассматриваются четыре группы препаратов, которые давно применяются в клинической практике и заслуживают оценки с точки зрения их значимости в современной антибактериальной терапии.

Antibiotic chemicals, except for antibiotics, are represented as drugs from other classes of chemicals having a different mechanism of antimicrobial action. The paper covers 4 groups of drugs which have been long clinically used and are worthy of notice in the context of their significance in the present-day antibiotic therapy.

Профессор Е.Н. Падейская, Москва. Prof. Ye.N. Padeyskaya, Moscow

Антибактериальные химиотерапевтические средства, кроме большой группы природных или полусинтетических антибиотиков, хинолонов и фторхинолонов, представлены препаратами и других классов химических веществ с различным механизмом антимикробного действия. Из них в настоящей публикации рассматриваются четыре группы препаратов, которые давно применяются в клинической практике (некоторые в течение 30 - 50 лет) и заслуживают оценки с точки зрения значимости в современной антибактериальной терапии. Следует подчеркнуть, что производные сульфаниламида (СА), диаминопиримидина и 5-нитроимидазола, кроме антибактериальной, характеризуются и антипротозойной активностью.

1. Препараты группы ко-тримоксазола и производные сульфаниламида

Для этиотропной терапии различных инфекционных заболеваний в настоящее время достаточно широко применяются комбинированные препараты, которые выпускаются в фиксированных лекарственных формах. В их состав обычно входят два антимикробных средства, иногда - три. Выбор сочетаний предусматривает:

1) потенцирование активности по сравнению с действием одного препарата в монотерапии; 2) расширение спектра действия, включая активность и в отношении резистентных штаммов к тому или другому компоненту в сочетании; 3) возможность снижения частоты развития лекарственной устойчивости к определенной группе антимикробных препаратов; 4) улучшение переносимости лекарств, уменьшение частоты и тяжести побочных реакций, в первую очередь за счет снижения лечебных доз препаратов.

В 1997 г. исполняется 30 лет с тех пор, как в клинической практике начал применяться препарат ко-тримоксазол (КТЗ), который представляет собой сочетание сульфаниламида - сульфаметоксазола (СМОЗ) с препаратом триметоприм (ТРМП), производным диаминопиримидина (ДАП), потенцирующего действие СМОЗ. КТЗ до сих пор сохраняет свое значение в химиотерапии бактериальных и, в большей степени, некоторых протозойных инфекций. Принцип, на котором основана разработка КТЗ, привел к созданию ряда активных препаратов широкого спектра действия на основе производных СА и ДАП. Производные СА являются "основоположниками" этиотропного лечения бактериальных инфекций, в том числе в монотерапии. В связи с огромными успехами по синтезу новых высокоэффективных (в том числе и малотоксичных) антимикробных препаратов в других классах химиотерапевтических веществ значение СА существенно уменьшилось, тем не менее ряд препаратов этой группы остаются в арсенале врача и при хорошей переносимости больными при легких и среднетяжелых формах инфекций, могут быть применены в монотерапии в соответствии с чувствительностью возбудителя инфекции. Недостатками производных СА являются достаточно быстрое развитие к ним лекарственной устойчивости бактерий по типу плазмидной, быстрое распространение лекарственно-устойчивых штаммов, перекрестная устойчивость в пределах данной группы препаратов, высокие лечебные дозы для СА короткого действия, ряд побочных реакций. На основе препаратов системного действия синтезированы плохо растворимые и плохо всасывющиеся из кишечника СА, предназначенные для лечения некоторых кишечных инфекций бактериальной этиологии, а также лекарственные формы для местного применения при бактериальных инфекциях. Кроме того, синтезированы препараты (азокраски) для лечения неспецифического язвенного колита. • СА продленного действия ( депо-СА)по механизму влияния на микробную клетку не отличаются от кратковременно действующих СА. Основное различие между препаратами состоит в особенностях выведения из организма почками. Медленное выведение депо-СА зависит от их способности обратно всасываться в кровь в дистальных отделах почечных канальцев после экскреции клубочками. СА длительного и сверхдлительного действия реабсорбируются на 80 - 70%. После однократного введения в лечебных дозах их терапевтическая концентрация определяется в крови в течение 24 - 48 ч и даже недели. •СА средней длительности действия(к ним относится и компонент КТЗ - СМОЗ) реабсорбируются примерно на 50% и их необходимая концентрация определяется в крови в течение 12 ч после введения терапевтических доз. •СА короткого действияпрактически не подвергаются обратному всасыванию и выводятся из крови через 4 - 6 ч. Процесс реабсорбции связан с растворимостью препарата в липидах: чем больше растворимость в липидах, тем выше степень реабсорбции. Способность к реабсорбции в канальцах зависит только от физико-химических свойств соединения: продленное действие депо-СА не связано с введением в структуру препарата или добавлением к лекарственной форме какого-либо специального депонирующего вещества.Растворимые формы депо-СA,введенные парентерально, так же медленно выводятся из организма, как и нерастворимые формы, введенные перорально. Степень связывания препарата с белками плазмы (иногда до 80 - 70%) не играет решающей роли в депо-эффекте: среди ультрапрологированных СА имеется препарат с относительно низкой степенью связывания (сульфален, связывание не более 40%); с другой стороны, некоторые препараты короткого действия могут характеризоваться очень высокой степенью связывания с белками - до 70 - 80% (сульфадимизин, сульфизоксазол). Степень связывания с белками плазмы имеет значение в первую очередь с точки зрения наличия свободного активного соединения в крови, так как связанный с белками плазмы препарат не оказывает антимикробного действия. Депо-СА применяются в значительно меньших дозах, чем кратковременно действующие, и назначаются со значительно большими интервалами: через 12 - 24 - 72 ч или 1 раз в неделю. Эти препараты требуют строго соблюдения режима дозирования: превышение рекомендуемых доз легко может привести к резкому повышению концентрации в крови и к кумулятивному эффекту с развитием тяжелых побочных реакций. Нарушение клубочковой фильтрации замедляет выведение СА, что наиболее существенно для депо-СА, может быть причиной кумулятивного эффекта и требует коррекции доз. При почечной патологии, когда может быть нарушен процесс реабсорбции, возможно ускорение выведения депо-СА из организма. В зависимости от способности всасываться из желудочное-кишечного тракта (ЖКТ), системного или местного действия и показаний к применению, СА можно разделить на четыре основные группы:

• СА общерезорбтивного действия для системного лечения бактериальных или протозойных инфекций, возбудители которых чувствительны к производным СА;

• СА, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и обеспечивающие очень высокие концентрации СА в содержимом кишечника, применяются при острой диарее: бактериальных энтероколитах и дизентерии (для лечения сальмонеллезов, в том числе брюшного тифа, они не применяются);

• лекарственные формы СА системного действия для местного лечения гнойной бактериальной инфекции и инфекций, вызванных хламидиями (трахома, паратрахома). Лекарственные формы на основе серебряных солей СА или соединений, близких к ним по строению (например, мафенид) для местного лечения гнойной инфекции;

• препараты системного действия для лечения неспецифического язвенного колита - салазосульфаниламиды, которые после трансформации в организме оказывают антимикробное действие за счет высвобождающегося производного СА.

В каждой из перечисленных групп имеются СА короткого действия и депо-СA. СА являются антимикробными препаратами с гермистатическим типом действия. Они избирательно нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в микробной клетке, ингибируя активность фермента синтетазы дигидрофолиевой кислоты, и конкурируют с парааминобензойной кислотой (ПАБК) в процессе синтеза дигидрофолиевой кислоты (см. рисунок). Некоторые СА, кроме того, могут подавлять активность другого важного для синтеза фолиевых кислот фермента - дигидрофолатредуктазы (ДФР), что усиливает их антимикробную активность. Развитие устойчивости бактерий к СА связано с рядом факторов: снижением чувствительности к СА ферментных систем, катализирующих синтез дигидрофолиевой кислоты, избыточной продукцией клеткой ПАБК или фермента, утилизирующего эту кислоту, снижением проницаемости клеточной стенки бактерий для СА.

Таблица. Производны 5-нитроимидазола: активность in vitro, мг/л; особенности фармакотерапии

Препарат	МПК,диапазон		Т 1/2	Концентрация, мг/л (число больных)
	анаэробы*	T. vaginalis E. histolytica*		в крови через1 ч после приема**	в ликворе через 1,5 ч**	% проникновения в ликвор
Метронидазол	0,1 - 3,1	0,16 - 6,25	9,5 ± 1,5	34,9 - 19,1 (55)	14,7 ± 7,4	до 40
Тинидазол	0,1 - 6,3	0,2 - 2	11,7 ± 2,6	29,4 ± 24,9 (26)	03,3 ± 10,2	до 80
Орнидазол	0,1 - 6,3	0,2 -2	10,9 ± 3,9	23,6 ± 12,3 (46)	-	до 40
*Устойчивы Propionibacterium acne (МПК > 100 мг/л); для G. lamdlia МПК 1 - 50 мг/л. В опытах с протозоа эффект зависит от экспозиции. **Дозы внутрь: метронидазол 2,4 г, тинидазол 2,0 г, орнидазол 1,5 г однакратно (данные Jokipii A., Jokipii L., 1981 г., Scand. J. Infect. Dis, 26, Suppl, 123-129).