4. Диоксидин

Более 20 лет в клиниках России для лечения различных форм гнойной инфекции успешно применяется диоксидин - препарат из группы производных ди-N-окиси хиноксалина. Наряду с выраженной антимикробной активностью диоксидин характеризуется рядом нежелательных токсикологических свойств, что вызвало серьезные дискуссии о целесообразности его применения в клинике.

Клиническая практика показала, что при строгом соблюдении показаний к применению, дозировок и возрастных ограничений, препарат оказывается эффективным и необходимым средством в терапии тяжелой гнойной аэробной и особенно смешанной аэробно-анаэробной инфекции, в том числе неклостридиальной анаэробной инфекции.

Главным образом препарат применяется местно (мазевые формы, орошение ран водным раствором, внутриполостное введение, эндобронхиальное). При тяжелых генерализованных формах инфекции (сепсис, интраабдоминальные инфекции, гнойные процессы после операций на кишечнике, особенно в онокологической практике, инфекции ЦНС и другие формы) и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии диоксидин назначают внутривенно (капельно) в моно- или в комбинированной терапии. Внутривенное введение диоксидина назначается по жизненным показаниям. Препарат нашел применение в оториноларингологии при тяжелых, злокачественных отитах, синуситах, в том числе в виде инсуффляций. Для хирургической практики разработаны полимерные композиции с включением диоксидина (штифты для остеосинтеза, шовный материал, покрытия для раневой поверхности), в которых препарат используется для профилактики раневой инфекции. Учитывая клиническую эффективность диоксидина и особенности его токсикологии, обосновано обсуждение итогов экспериментально-клинического изучения и применения и препарата, чтобы определить его место и значение в современной антибактериальной терапии. Диоксидин относится к группе химических соединений, которые характеризуются высокой реакционной способностью, повышенной способностью к поляризации и склонностью к окислительно-восстановительным реакциям. Это во многом определяет широкий диапазон возможных биологических свойств ди-N-окисей хиноксалина и диоксидина в частности. Диоксидин - препарат с широким антибактериальным спектром, бактерицидным типом действия, с наиболее высокой активностью в отношении анаэробных бактерий; он действует на грамотрицательные (в большей степени) и грамположительные аэробные бактерии, причем в условиях анаэробиоза его активность в отношении факультативных аэробов значительно выше; показана активность препарата в отношении микобактерий. Повышение активности в условиях анаэробиоза обусловливает высокую активность в инфицированном организме, а значительно меньшая активность в аэробных условиях хорошо объясняет отсутствие прямой корреляции между активностью in vitro (при определении стандартными методами в аэробных условиях) и активностью в эксперименте на животных. Это затрудняет разработку критериев для определения степени чувствительности, в том числе с использованием диагностических дисков. Химиотерапевтическая активностьдиоксидина на модельных инфекциях характеризуется высоким санирующим эффектом и "морфологическим" выздоровлением. Активность препарата в отношении штаммов аэробных бактерий, устойчивых к препаратам других классов химических веществ, в том числе в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков, высокая активность в отношении анаэробов и особенности действия при экспериментальных инфекциях были основанием для клинической апробации, которая полностью подтвердила терапевтические возможности диоксидина. Важным свойством является его активность при инфекции, вызванной P. aeruginosa. В основе механизмабактерицидного действиядиоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки. Процесс идет наиболее интенсивно в условиях анаэробиоза, что хорошо объясняет и высокую активность препарата в отношении облигатных анаэробов и активность в инфицированном организме при аэробной инфекции, когда антимикробное действие в гнойном очаге по существу происходит в условиях анаэробиоза. Этот механизм специфичен для всех ди-N-окисей хиноксалина с антимикробной активностью и не описан для антимикробных препаратов других классов химических веществ. В инфицированном организме диоксидин активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование активных форм кислорода. Это имеет значение как для его высокой активности in vivo, так и для проявления ряда нежелательных токсических эффектов. Диоксидин (как и производные нитроимидазола) характеризуетсямутагенной активностью. Однако механизм этого эффекта различный, хотя в том и в другом случае связан с ингибированием биосинтеза ДНК. Установлен цитогенетический эффект диоксидина в отношении клеток млекопитающих, показана его зависимость от интенсивности радикалстимулирующей активности препарата. В культуре клеток лимфоцитов человека мутагенное действие определялось только в диапазоне радикалстимулирующих концентраций. Препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены снимают мутагенное действие препарата. Анализ цитогенетических свойств диоксидина (исследования НИИ медицинской генетики РАМН) показал, что при местном применении в рекомендуемых дозах препарат не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, и нет противопоказаний для его наружного применения. Внутривенное введение должно проводиться по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей терапии. Когда обосновывается целесообразность внутривенного введения диоксидина, следует учитывать, что за последние 15 - 20 лет созданы высокоэффективные антибактериальные препараты, имеющие существенные преимущества в сравнении с диоксидином по токсикологическим свойствам.Препарат хорошо проникает в органы и ткани при внутривенном введении,выводится почками путем клубочковой фильтрации, а также экстраренально; не накапливается в организме при повторных введениях. Диоксидин в сыворотке крови после внутривенного введения терапевтической дозы 300 мг (разовая доза для взрослых) определяется на протяжении 10 ч в концентрациях ниже минимальных ингибирующих для большинства чувствительных микроорганизмов при определении МПК в условиях аэробиоза. В моче в течение 6 ч после введения препарата отмечены очень высокие концентрации диоксидина.При применении местнои в полости диоксидин хорошо всасывается с раневой поверхности. Местное применение препарата нашло наиболее широкое распространение в урологической и хирургической практике. Этот способ также требует тщательного контроля за дозами во избежание передозировки и побочных действий. Диоксидин практически не метаболизирует в организме. Определяемые возможные метаболиты не обладают антибактериальной активностью.Существенным недостатком диоксидина является его малая терапевтическая широта,что требует строгого соблюдения рекомендуемых доз. Суточная доза препарата при системном (внутривенном) применении не должна превышать 10 мг/кг (700 мг для больного с массой тела 70 кг). Необходимо также иметь в виду, что наиболее серьезным недостатком препарата является установленное в эксперименте на животных его повреждающее действие на надпочечные железы, характерное и для других соединений этого ряда веществ. Дозы диоксидина, в 10 раз превышающие терапевтическую дозу для человека (100 мг/кг), вызывают развитие дистрофических изменений в корковом слое надпочечных желез в виде деструктивных изменений, вплоть до потери клеточной структуры пучковой зоны (при повышении дозы), и резкое торможение синтеза глюкокортикоидных гормонов. Эффект дозозависимый. Соответственно при передозировке препарата у человека возможно появление побочных реакций, связанных с нарушением синтеза глюкокортикоидов (адреналовая токсичность), что требует немедленной отмены препарата. Диоксидин противопоказан при наличии в анамнезе недостаточности функции надпочечных желез. Диоксидин оказывает тератогенное действие и с учeтoм всех токсикологических свойств противопоказан при беременности и при кормлении грудью. В длительном хроническом опыте (1,5 - 2 года) не установлено канцерогенных свойств препарата. Диоксидин не был разрешен для применения у детей в связи с особенностями токсикологии, тем не менее были попытки по жизненным показаниям применять препарат у детей, в том числе раннего возраста. Анализировать результаты этого клинического опыта крайне сложно, так как отсутствуют необходимые подробные отчеты и публикации. Для корректировки мутагенной активности препарата его применяли с определенным клиническим успехом совместно с антимутагеном актопротектором бемитилом по жизненным показаниям при лекарственно-устойчивых формах генерализованной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в том числе у детей раннего возраста. Однако этот опыт также окончательно не проанализирован. Мы полагаем, что применение диоксидина у детей, особенно раннего возраста и новорожденных, с целью системного действия в настоящее время не может быть оправдано, учитывая малую терапевтическую широту и возможное повреждающее действие на надпочечные железы. В особо тяжелых случаях гнойной раневой и ожоговой инфекции, при остеомиелитах, тяжелой осложненной инфекции мочевыводящих путей можно обсуждать только вопрос о местном применении препарата.

Диоксидин следует рассматривать как препарат резерва для лечения наиболее тяжелых, лекарственно-устойчивых форм гнойной инфекции различной локализации у взрослых больных, в первую очередь при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии.

Диоксидин хорошо переносится тканью мозга, не вызывает судорожных реакций при местном приемнении и с этой точки зрения представляет интерес для нейрохирургической практики. Препарат оказывает ранозаживляющим действие; это свойство заслуживает специального дальнейшего изучения. Лекарственная резистентность к препарату развивается медленно и за период его применения пока не приобрела клинического значения. Механизм развития лекарственной резистентности к диоксидину не изучен.