фармакология лекции / Ср-ва для наркоза

Основная область применения аминазина — психиатрия. Пре­парат назначают при психомоторном возбуждении у больных ши­зофренией, при других видах психозов, в том числе при алкоголь­ном психозе («белая» горячка), для купирования абстинентного син­дрома при наркоманиях. В некоторых случаях его применяют при неврозах, для снятия эпилептического статуса. Аминазин и другие нейролептики используются также в анестезиологии для премедика-ции перед наркозом.

Премедикация — это медикаментозная подготовка больного к врачебному вмешательству. Премедикация обязательно включает успокаивающие средства, поскольку направлена на подготовку пси­хики больного и уменьшение его переживаний в связи с предстоя­щим вмешательством. Обычно в составы для премедикации вводят также анальгетики и; вещества, подавляющие вегетативные реак­ции. Отдаленная премедикация может быть использована для нор­мализации нарушенных жизненных функций организма. Выбор средств для премедикации зависит от характера вмешательства (ди­агностическое, стоматологическое, операция). Премедикация перед наркозом включает наиболее активные вещества из названных групп. Аминазин и другие нейролептики являются компонентами так назы­ваемых литических смесей, используемых при наркозе. Положитель­ными свойствами аминазина в этих условиях являются усиление им действия наркозных средств и искусственной гипотермии, подавле­ние вегетативных реакций, противорвотное действие.

Как противорвотное аминазин используют иногда при рвоте беременных, у онкологических больных. В ряде случаев аминазин применяют в практике скорой помощи для купирования гипертони­ческих кризов.

При длительном применении аминазина у психических боль­ных проявляются такие отрицательные свойства препарата, как спо­собность вызывать депрессию, ожирение. Вследствие нарушения до-фаминергических процессов в экстрапирамидной системе (угнетение В₂-рецепторов, возбуждение В^рецепторов) развивается лекарствен­ный паркинсонизм. Нередко развивается привыкание (резистентность) к препарату, поэтому ряд авторов рекомендует начинать лечение ами­назином с подпороговых доз и в дальнейшем их постепенно повы­шать, доводя даже до 20—30-кратной терапевтической дозы. Назначе­ние очень высоких доз препарата целесообразно только у небольшого числа больных, устойчивых к малым дозам, и у больных с выражен­ной враждебностью и катотонией. Для преодоления резистентности к нейролептику приходится менять путь введения препарата, использо­вать комбинированные составы. С течением времени формируется пси­хическая и физическая зависимость к аминазину, связанная с повы­шением количества и чувствительности дофаминовых рецепторов. Мо­гут быть запоры, поражения печени, агранулоцитоз. Повышается свер­тываемость крови, что нередко приводит к возникновению тромбоф­лебитов. У больных и медицинского персонала часто развиваются аллергические осложнения. Некоторые отрицательные эффекты, воз­никающие при применении аминазина, снимаются витамином В,, т.к. аминазин является антивитамином.

При остром отравлении аминазином развивается торможение ЦНС, переходящее в сон, возникает атаксия, коматозное состояние с угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров, коллапс.

Аминазин противопоказан при заболеваниях печени, почек, крови, при декомпенсированных пороках сердца. При язвенной бо­лезни желудка и 12-перстной кишки не следует назначать аминазин внутрь.

В настоящее время в медицине широко используются и другие производные фенотиазина, у которых усилены те или другие свой­ства аминазина.

Трифтазин — фторсодержащее производное фенотиазина — сравнительно с аминазином оказывает более выраженное воздействие на продуктивную психотическую симптоматику (галлюцинации, бред), что сочетается с умеренным психостимулирующим эффектом. По химическому строению близок к аминазину хлорпротиксен (производное тиоксантена). Препарат отличается тем, что вместо атома азота в центральной части трициклического ядра содержит углерод, соединенный двойной связью с боковой цепью. По антипсихотичес­кому действию хлорпротиксен уступает аминазину, но обладает не­которой антидепрессивной активностью. Этаперазин — сильное про-тиворвотное средство. Дипразин (пипольфен) получил применение в качестве антигистаминного препарата. Нонахлазин увеличивает коронарный кровоток и применяется для лечения ишемической бо­лезни сердца.

Активной группой нейролептиков являются производные бу-тирофенона — галоперидол, дроперидол и близкий к ним по струк­туре пимозид.

Препараты группы бутирофенонов являются сильными анти­психотическими средствами (в 50 и более раз сильнее аминазина); как правило, они не оказывают гипно-седативного действия и обыч­но обладают стимулирующим компонентом. В отличие от аминазина эти препараты более специфично действуют на дофаминовые рецеп­торы, поэтому в меньшей степени влияют на вегетативные функции, в частности, не оказывают центрального и периферического холино-литического действия. Действие галоперидола развивается быстро и продолжается длительное время, высокие концентрации препарата в крови сохраняются до 3-х суток. Дроперидол оказывает быстрое, сильное (в 800 раз активнее аминазина), но непродолжительное дей­ствие (до 30—40 мин). Дроперидол применяется в основном для ней-ролептанальгезии в сочетании с анальгетиком фентанилом.

Нейролептанальгезия — особое состояние, вызываемое ней­ролептиками и анальгетиками. Это не наркоз, не сон, но и не обыч­ное бодрствование. Характеризуется крайней степенью равнодушия к себе и окружающему, полной утратой психической активности и самостоятельности, больной ни на что не реагирует, хотя способ­ность к реакциям сохраняется. У больного снимается психическое восприятие боли и развивается противошоковый эффект. Человек абсолютно внушаем. Это состояние анестезиологи называют «мине­рализацией» человека (человек как камень-минерал, ни на что не реагирует). Возможна разная глубина нейролептанальгезии. Управ­ляемость состояния достигается кратковременностью действия ис­пользуемых препаратов.

Нейролептанальгезия используется как премедикация при под­готовке к наркозу, для обезболивания при проведении операций под местной анестезией. Преимущество перед другими видами обезболи­вания — сохранение контакта с больным, состояние психического покоя, стабилизация гемодинамики,г малая токсичность. Нейролепта­нальгезия применяется для снятия болей в послеоперационном пери­оде. Этот вид обезболивания получил распространение и в практике скорой помощи, в частности, его используют для борьбы с болью и шоком при инфаркте миокарда. Одна из готовых комбинаций дропе-ридола и фентанила называется таламонал. При проведении нейро­лептанальгезии необходимо иметь наготове аппарат искусственного дыхания, так как возможно угнетение дыхательного центра.

Препарат пимозид является нейролептиком длительного дей­ствия. Он непригоден при острых состояниях, но может применять­ся для поддерживающей терапии психозов, препарат назначают 1 раз в сутки.

Производное индола — резерпин — является алкалоидом ра-увольфии, многолетнего кустарника, произрастающего в странах юго-восточной Азии. По антипсихотическому действию резерпин значи­тельно уступает аминазину, но препарат вызывает выраженный ги­потензивный эффект, в связи с чем широко применяется при лече­нии гипертонической болезни. По механизму действия резерпин яв­ляется центральным и периферическим симпатолитиком. Под влия­нием препарата происходит высвобождение катехоламинов (норад-реналина, серотонина) из депо в ЦНС и нервных окончаниях, в дальнейшем эти медиаторы инактивируются моноаминоксидазой (МАО). Резерпин вызывает истощение запасов катехоламинов в тка­нях мозга и в нервных окончаниях, что приводит к ослаблению сим­патических влияний на эффекторные органы, в том числе на сердце и сосуды. Гипотензивное действие препарата развивается медленно и является длительным, при его применении не возникает коллапса. При снижении тонуса симпатической нервной системы под влияни­ем резерпина начинает преобладать парасимпатическая иннервация, в результате развиваются такие побочные холиномиметические эф­фекты, как брадикардия, увеличение секреции желудка, повышение тонуса бронхов, миоз. Могут развиться аллергические осложнения (ринит). Препарат противопоказан при язвенной болезни.

В настоящее время создаются новые «атипичные» нейролепти­ки из антисеротониновых средств. Одним из таких препаратов явля­ется производное индола карбидин.

Группа транквилизаторов также получила распространение с 50-х годов нашего века. В 1952 г. был получен первый транквилиза­тор мепробамат (производное пропандиола). В настоящее время ос­новную группу транквилизаторов составляют производные бензо-диазепина.

По фармакокинетическим особенностям бензодиазепиновые производные подразделяются на 3 группы: 1) бензодиазепипы ко­роткого действия, не образующие активных метаболитов, 2) бензо-диазепины, не обладающие активным действием, по образующие активные метаболиты с периодом полураспада до 70 часов, 3) бен-зодиазепины длительного действия, активные сами и дающие актив­ные метаболиты. Основными препаратами бензодиазепинов являют­ся сибазон (диазепам, седуксен, реланиум), хлозепкд (хлордиазе-поксид, элениум, напотон), нозепам (тазепам, оксазепам).

Транквилизаторы вызывают в организме 4 основных эффекта: транквилизирующий (анксиолитический), седативный, снотворный и противосудорожный. Анксиолитическое действие проявляется в устранении страха, тревоги, беспокойства, уменьшении внутреннего напряжения; у разбираемых препаратов оно сопровождается также выраженным седативным эффектом — возникает состояние покоя, уравновешенности, удовлетворения жизнью; улучшается адаптация человека в условиях стресса. Уменьшая эмоциональное напряжение и разрывая круг циркуляции возбуждения между лимбической сис­темой и ретикулярной формацией, они способствуют наступлению сна. Противосудорожное действие препаратов объясняется их цент­ральным мышечно-расслабляющим эффектом (центральные миоре-лаксанты). Транквилизаторы значительно потенцируют действие алкоголя. По активности разбираемые препараты можно располо­жить в следующий ряд: сибазон > хлозепид > нозепам.

Механизм психотропного действия транквилизаторов связан с их влиянием на лобные и затылочные доли коры, гипоталамус, на лимбическую систему и мозжечок. Некоторое значение имеет и уг­нетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. На клеточном уровне бензодиазепины взаимодействуют с бен-зодиазепиновыми рецепторами, которые тесно связаны с ГАМК-ре-цепторами. Возможно, бензодиазепиновые рецепторы имеют участ­ки для связывания бензодиазепинов и ГАМК. Для связывания бен­зодиазепинов с рецепторами необходимы ГАМК и ионы хлора. Уже изучены бензодиазепиновые рецепторы 4-х типов, располагающиеся в нервных окончаниях и митохондриях нейронов. Предполагают, что эндогенными лигандами бензодиазепиновых рецепторов явля­ются пептид непентрин (агонист), карболины и карбоксилаты (анта­гонисты). Взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецеп­торами проявляется в виде ГАМК-миметического (тормозного) эф­фекта. Кроме того, бензодиазепины сравнительно быстро высвобож­дают в организме знкефалины — лиганды опиатных рецепторов.

Препараты активируют промежуточные тормозные нейроны и за­медляют обмен серотонина.

Транквилизаторы получили широкое применение почти во всех областях медицины, их принимает 10—20% населения Европы. Глав­ным образом транквилизаторы применяют при неврозах и неврозо-подобных состояниях, в том числе при истерических проявлениях, климактерическом неврозе, для лечения психопатий, пограничных состояний, то есть в малой психиатрии. В сочетании с другими про-тивосудорожными препаратами транквилизаторы используют для лечения эпилепсии. Внутривенное введение сибазона используется для купирования эпилептического статуса и судорог другой этиоло­гии. Вспомогательное значение эти препараты имеют при лечении психозов. Так, большие дозы хлозепида иногда помогают при ши­зофрении лучше, чем нейролептики. Транквилизаторы используют при некоторых видах депрессий, для профилактики белой горячки, для лечения алкогольной абстиненции. Значительное распростране­ние транквилизаторы получили при лечении бессонницы. Положи­тельным в этом случае является то, что бензодиазепины практичес­ки не изменяют структуру сна, не вызывают феномена отдачи. Про­изводное бензодиазепинов нитразепам применяется как типичное снотворное средство.

Транквилизаторы довольно часто применяются для премеди-кации в различных областях медицины, в.том числе в анестезиоло­гии, стоматологии, для уменьшения страха перед родами. В хирур­гии при проведении операций как один из видов общего обезболива­ния используется сбалансированная анестезия (атаральгезия), ко­торая достигается комбинированным применением транквилизатора (атарактйка) сибазона и одного из наркотических анальгетиков (фен-танил, дипидолор).

Применение транквилизаторов показано для смягчения симп­томов гипертиреоза, при органных неврозах, сопровождающих за­болевания сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дис-тония, ишемическая, гипертоническая болезнь), при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь). Известно, что эмо­циональные стрессы вызывают обострение указанных заболеваний, поэтому применение транквилизаторов облегчает их течение.

Из нежелательных явлений при применении транквилизато­ров следует отметить, что они подавляют волевые качества челове­ка, стремление к осуществлению цели, ухудшают память. Из-за мышечнофасслабляющего действия они замедляют ответные реак­ции, почему их нельзя применять водителям транспорта. При длительном применении к транквилизаторам формируется психическая и физическая зависимость (наркомания). При использовании препа­ратов более года имеется опасность феномена отмены. Организм человека отвыкает самостоятельно справляться с неудачами жизни, и при отмене может возникнуть депрессия и другие психические нарушения. Нередко встречаются случаи использования транквили­заторов с суицидальными целями. Поэтому транквилизаторы долж­ны применяться только при наличии соответствующих показаний и под врачебным наблюдением.

Из небензодиазепиновых транквилизаторов можно отметить буспирон, оказывающий выраженный анксиолитический эффект. Препарат не оказывает снотворного и противосудорожного действия, не вызывает синдрома отмены. По механизму действия является антисеротониновым средством — тормозит синтез и выделение серо-тонина, влияет на О₂-рецепторы. Буспирон менее токсичен, чем бен-зодиазепины, может использоваться для премедикации, в том числе в стоматологической практике.

Р-адреноблокаторы (анаприлин, окспренолол) также оказы­вают некоторое транквилизирующее действие: подавляют состояние тревоги, страха, ослабляют вегетативные проявления страха — по­тливость, чувство жара или холода, дрожание мышц, скованность. Этот компонент действия имеет положительное значение при лече­нии кардиологических заболеваний (тахиаритмий, ИБС, гипертони­ческой болезни). Определенный эффект р-адреноблокаторы оказы­вают при бессоннице, при ночных страхах, при лечении заикания.

Из производных ГАМ К транквилизирующей активностью об­ладает препарат фенибут.

Из группы седативных средств в настоящее время по-прежне­му широко используются препараты растительного происхождения; бромиды, широко применявшиеся до введения транквилизаторов, сейчас используются реже.

Бромиды оказывают в организме умеренное успокаивающее и противосудорожное действие. Эффект действия препаратов зависит от типа высшей нервной деятельности и ее функционального состо­яния: больным с сильным типом показаны большие дозы бромидов, со слабым типом — меньшие Механизм действия солей брома изу чал И.П.Павлов и его сотрудники (Никифоровский, Петрова). Они показали, что бромиды усиливают и концентрируют процессы тор­можения в коре головного мозга. При этом у человека улучшается память, мыслительные способности.

Применяют бромиды при неврозах, неврастении, срывах пси­хической деятельности, при лечении бессонницы. В историческом аспекте соли брома использовались в лечении эпилепсии. Сотрудни­ки И.П.Павлова предложили при неврозах комбинировать препара­ты брома с психостимулятором кофеином (микстура Павлова). При индивидуальном подборе доз этих веществ у больных неврозом уда­ется восстановить нарушенное равновесие между процессами воз­буждения и торможения. Не рекомендуется длительное применение бромидов, поскольку они кумулируют и могут вызвать хроническое отравление — бромизм. Бромизм проявляется сонливостью, апати­ей, нарушениями памяти, возникают воспалительные поражения кожи и слизистых оболочек. Для лечения бромизма используют хлориды (натрия хлорид), которые вытесняют бромиды из организма, а так­же обильное питье и мочегонные средства.

Из растений седативного действия в медицине используются препараты валерианы, пустырника, пассифлоры, ландыша, гориц­вета, пиона и других растений. Особенно распространены препара­ты корневищ и корней валерианы. Препараты валерианы уменьша­ют возбудимость центральной нервной системы, усиливают действие снотворных, обладают также спазмолитическими свойствами. Дей­ствующим началом препаратов валерианы являются эфирное масло, главную часть которого составляет сложный эфир борнеола и изова-лериановой кислоты, а также свободная валериановая кислота и бор-неол. В медицинской практике используются настои и галеновы пре­параты (настойки, экстракты) растения, на основе валерианы со­ставлены многие комбинированные препараты: валокормид, корва­лол (валокордин), валидол. Препараты валерианы комбинируют с солями брома, с препаратами ландыша и других растений. Препара­ты валерианы применяют при нервном возбуждении, при неврозах, бессоннице, а также при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ранние стадии ИБС, гипертонической болезни, аритмий), при спаз­мах кишечника. Особенно часто применяется экстракт валерианы густой.

По характеру действия близки к валериане препараты травы пустырника, травы пассифлоры. Успокаивающее действие пустыр­ника несколько сильнее, чем у валерианы, а спазмолитическое дей­ствие слабее. Препараты пассифлоры оказывают кроме успокаиваю­щего противосудорожное действие. Успокаивающее действие гориц­вета весеннего (черногорки) используется в составе микстуры Бех­терева.

21