Индекс гистологической активности процесса в печени

Морфологические изменения печени		Баллы
Воспалительная инфильтрация портальных трактов	Минимальная (<1/3)	1
	Умеренная (1/3-2/3)	2-3
	Выраженная (>2/3)	4
Некроз гепатоцитов (разрушение паренхимы воспалительным инфильтратом)	Лобулярный	1-4
	Ступенчатый	1-4
	Мостовидный	5-6
	Мультилобулярный	10

ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о минимальной; от 4 до 8 баллов – слабо выраженной (низкой); от 9 до 12 баллов – умеренной; и от 13 до 18 баллов – высокой степени активности хронического гепатита. При определении стадии заболевания рекомендуется оценивать наличие и выраженность фиброза.

    Хронический лекарственный гепатит рассматривают как длительно протекающее воспалительное- заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. Оно может быть связано как с прямым токси

ческим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с идиосинкразией к ним. При этом идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Поэтому, видимо, лекарственный хронический гепатит может быть подобен вирусному или аутоиммунному с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита крайне разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз и др.

Аутоиммунный гепатит (АГ) является хроническим воспалительным заболеванием печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости: HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита, кори , Эпштейн-Барр вируса, а также интерферона (ИФН) как инициаторов начала АГ.

Клинические проявления АГ очень разнообразны. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛаТ, АСаТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития молниеносного гепатита. Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных. В отличие от вирусных гепатитов, течение АГ непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии . Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

    Хронический криптогенный гепатит, по мнению экспертов/следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии.

Лечение хронических гепатитов.

Базисная терапия

Всем больным хроническими гепатитами, независимо от этиологии и степени активности предписывается базисная терапия. Противовирусная терапия проводится по показаниям. Основными компонентами лечения являются диета, режим, исключение алкоголя, гепатотоксических лекарств, инсоляций, вакцинаций, сауны, профессиональных и бытовых вредностей, терапия сопутствующих заболеваний органов пищеварения и других органов и систем.

Р е ж и м- постельный на начальном этапе, так как в горизонтальном положении объем крови, проходящей через печень, в три раза больше, чем при вертикальном положении тела.

Д и е т а должна быть полноценной, содержащей 100–120 г белков, 80–90 г жиров, из них 50% – растительного происхождения, 400–500 г углеводов. При назначении диеты необходимо учитывать индивидуальные привычки больного, переносимость пищевых продуктов и сопутствующие заболевания органов пищеварения. Важно исключить продукты, содержащие химические добавки, консерванты и токсические ингредиенты. Режим больных ХВГ должен быть щадящим, физические упражнения и работу необходимо адаптировать к возможностям больного.

Особое место в базисной терапии отводится нормализации процессов пищеварения и всасывания, устранению избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке и нормализации бактериального состава толстой кишки. С этой целью используется курсовое лечение антибактериальными препаратами не оказывающими гепатотоксического эффекта. Может быть назначен внутрь один из следующих препаратов: эрцефурил, ципрофлоксацин, интетрикс, нифудоксазид, в общепринятых дозах. Продолжительностью курсового лечения 5–7 дней, с последующим приемом пробиотиков (бифиформ, пробифор, лактобактерин, бифидумбактерин и др. – один из препаратов) и/или пребиотиков (хилак форте – при поносах, лактулоза – при запорах) в течение 3–4 недель. Одновременно с антибактериальными средствами и биологическими препаратами назначаются ф е р м е н т н ы е п р е п а р а т ы, в состав которых не входят желчные кислоты, так как они, как и многие холеретики (истинные желчегонные средства), могут оказывать повреждающее действие на гепатоциты. Дозы и продолжительность приема ферментов определяется индивидуально.

В базисную терапию целесообразно включать комплекс д е з и н т о к с и к а ц и о н н ы х м е р о п р и я т и й: внутривенное капельное введение солевых растворов по 200–400 мл в течение 2–3 дней, возможно внутривенное введение 5% раствора глюкозы по 500 мл течение 7–10 дней. В этот период уточняется этиология ХГ, определяется степень активности процесса и проводится отбор больных для проведения противовирусной терапии.

Э т и о т р о п н о е л е ч е н и е в и р у с н ы х г н п а т и т о в

Расшифровка деталей этиологических и патогенетических механизмов хронических заболеваний печени явилась основой для разработки новых препаратов и схем их терапии. В терапии хронических вирусных гепатитов в настоящее время используются и н т е р ф е р о н ы (ИФН) которые являются этиотропными препаратами с доказанной эффективностью. Интерфероны – группа низкомолекулярных пептидов, вырабатываемых эукариотическими клетками под влиянием различных стимулов и обладающих противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью. Выделяют три вида ИФН–,  и  которые объединены в 2 типа. К первому типу относят ИФН– и ИФН–, ко второму – ИФН–. Интерферонам– и  свойственна преимущественно противовирусная активность, ИФН– является универсальным эндогенным иммуномодулятором. Продукция ИФН осуществляется: 1)ИФН– – В–лимфоцитами, макрофагами и нулевыми лимфоцитами; 2)ИФН– – фибробластами, макрофагами и эпителиальными клетками; 3)ИФН– – Т и NK–лимфоцитами.

Антивирусный эффект интерферона осуществляется через индукцию определенных клеточных белков, которые угнетают размножение вируса. Механизм подавления репликации вирусов интерфероном до конца не ясен. Описаны два индуцибельных ферментативных пути, которые вовлечены в этот процесс угнетения репликации вирусов через нарушение трансляции вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК). В о д н о м и з э т и х в а р и а н т о в интерферон индуцирует синтез специального фермента (2,5–олиго–А–синтетазы), который активируется двуспиральной РНК (вирусной) и катализирует синтез коротких олигомеров адениловой кислоты. Эти короткие олигомеры (тримеры и тетрамеры), активируют эндонуклеазу, называемую L или F, которая расщепляет вирусную м–РНК.

В т о р о й п у т ь осуществления антивирусной активности интерферона реализуется через другой индуцибельный фермент – протеинкиназу Р₁. Этот фермент также активируется двуспиральной РНК и катализирует фосфорилирование эукариотического инициирующего фактора (eIF–2), который блокирует дальнейшую инициацию трансляции, что в итоге подавляет вирусную репликацию.

Системы 2’,5’–олиго–А–синтетаза и Р₁ протеинкиназа являются основными известными сегодня механизмами, через которые интерферон угнетает репликацию вирусов. Но уже описаны и другие дополнительные компоненты, которые принимают участие в процессе угнетения вирусной репликации. Например, белок М_Х, который угнетает транскрипцию геномов некоторых вирусов.

Кроме индукции синтеза ферментов, интерферон оказывает воздействие на широкий спектр клеточных функций. Оно включает угнетение клеточного роста, воздействие на дифференциацию. Значительный эффект интерферон оказывает на иммунную систему: он усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости на клеточной мембране, В–микроглобулина, естественную киллерную активность лимфоцитов, антителозависимую цитотоксичность. Основой всех этих эффектов является индукция интерфероном экспрессии клеточных генов, которые в норме зарепрессированы.

Сейчас установлено, что интерфероны являются ц и т о к и н а м и, которые передают регуляторный сигнал между клетками. Они связываются со специфическими рецепторами других клеток, активируя тканеспецифическую транскрипцию генов, которые кодируют белки, регулирующие клеточный рост и/или иммуномодулирующие функции.

В последние годы широкое распространение получили модифицированные (пегилированные) интерфероны–альфа, которые обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет вводить их 1 раз в неделю.

П р и н ц и п ы л е ч е н и я г е па т и т о в В,С,D и н т е р ф е р о н а м и

Практические подходы к ведению больных вирусными гепатитами:

1. Отбор больных, нуждающихся в терапии.

2. Выбор препаратов, доз и продолжительности лечения.

3. Оценка эффективности в процессе и после окончания лечения.

4. Выяснение причин неудачи проводимого лечения.

Применение этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов позволило не только останавливать прогрессирование заболевания у значительного числа больных, но и в ряде случаев добиваться полного излечения.

Этиотропное лечение вирусного гепатита В:

Цель терапии-достижение сероконверсии и элиминация HbsAg,замедление прогрессирования заболевания и риска развития гепато-целлюлярной карциномы.

Показания для терапии HbeAg, HBc Ag IgM HBV ДНК, повышенный уровень АлАТ

Факторы, предсказывающие стойкий ответ: АлАТ>2 от N, короткий анамнез заболевания, низкий уровень HBV ДНК (<200 pg/мл увеличивает ответ в 4 раза), отсутствие указаний на прием иммуносупрессоров, наличие гистологических признаков активности.

Л е ч е н и е: 5МЕ ежедневно или по 10 МЕ 3 раза в неделю –4-8 месяцев

Этиотропное лечение НCV:

Цель терапии – эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и риска развития гепато-целлюлярной карциномы.

Показания для терапии: HCV РНК, повышенный уровень АлАТ

Факторы, предсказывающите стойкий ответ: короткий период заболевания, молодой возраст, низкий уровень HCV РНК (<105 к/мл) генотип HCV 2-6, женский пол.

Л е ч е н и е: 3 МЕ 3 раза в неделю – 6 месяцев

Этиотропное лечение НDV:

Цель терапии: элиминация НDV-РНК и HBsAg, уменьшение прогрессирования заболевания

Показания для терапии. Наличие анти- НDV, НDV-РНК, HDAg в тканях печени у пациентов с компенсированным заболеванием печени и признаками биохимической активности.

Факторы, предсказывающите стойкий ответ: не установлены.

Л е ч е н и е: 5 МЕ ежедневно или 9 МЕ 3 раза внеделю – 6-12 месяцев

При ВГВ одновременно с препаратами интерферона применяется л а м и в у д и н – препарат из класса нуклеозидных аналогов ( действует на РНК-содержащие вирусы).Пероральный прием. При HCV–инфекции наиболее перспективным оказался препарат р и б а в и р и н (. Действует на РНК и ДНК-содержащие вирусы). Комбинация вышеуказанных препаратов удваивает эффективность при лечении вирусных гепатитов

П р о т и в и р у с н ы е п р е п а р а т ы, у с и л и в а ю щ и е д е й с т в и е

и н т е р фе р о н а.

В лечении вирусных гепатитов широкое распространение получили синтетические аналоги нуклеозидов, оказывающие противовирусный и иммунномодулирующий эффект. Использование данных препаратов существенно повысило эффективность противовирусной терапии. Одним из таких препаратов является р и б а в и р и н, который применяется в комбинации с интерфероном–альфа при вирусном гепатите С. Механизм действия препарата недостаточно установлен, но предполагается, что он может блокировать внутриклеточное деление вирусов и является синергистом интерферона–альфа.

В терапии хронического вирусного гепатита В наряду с альфа–интерфероном используется также л а м и в у д и н. Данный препарат обладает очень высокой активностью в отношении подавления репликации HBV, так как блокирует действие обратной транскриптазы и вмешивается в построение цепи вирусной ДНК. Для максимального подавления репликации ДНК HBV взрослому пациенту достаточно однократного приема внутрь 100 мг в день в течение 12 и более месяцев.

П а т о г е н е т и ч е с к а я т е р а п и я в и р с н ы х г е п а т и т о в

При лечении хронических форм гепатитов В и С в качестве патогенетических средств используются г е п а т о п р о т е к т о р ы, с р е д с т в а, н о р м а л и з у ю щ и е д е я т е л ь н с т ь ж е л у д о ч н о–к и ш е ч н о г о т р а к т а, п р и р о д н ы е а н т и о к с и д а н т ы, р е г у л я т о р ы м ет а б о л и з м а.

Дозы препаратов, схемы и продолжительность лечения больных вирусными гепатитами определяются индивидуально с учетом генотипа вируса, уровня вирусной нагрузки и наличия ряда других факторов, влияющих на исход лечения (возраст, ожирение, развитие цирроза печени, употребление алкоголя, наркотиков, наличие холестаза, избыточного количества Fe в печени и др.). В целом же представленные схемы терапии хронических вирусных гепатитов В и С позволяют достичь клинической ремиссии с прекращением репликации или элиминацией вируса примерно у 50% больных (табл. 4, 5).

Т

аблица 4

Таблица 5

Лечение аутоиммунного гепатита. Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Как правило, начальная доза ПР составляет 1 мг/кг массы тела в сутки (несколько дней) до первых признаков начинающейся ремиссии с последующим постепенным снижением начальной дозы до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров. Некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР. При выраженных побочных эффектах преднизолона показано назначение 6-меркаптопурина (2,5 мг/кг веса в сутки) до первых признаков ремиссии, затем суточную дозу препарата снижают до 30 мг с последующим уменьшением по 5 мг в течение 5-7 дней. Доза 6- меркаптопурина в 5 мг является поддерживающей («страховочной») и принимается пациентами пожизненно.

Таким образом, широкий спектр медикаментозных препаратов, направленных на противовирусную, иммуномодулирующую, патогенетическую коррекцию клинических проявлений вирусных гепатитов требует высокого врачебного мастерства, индивидуального подхода, адекватной реакции на возникающие у больных состояния в ходе длительных курсов лечения.

Лечение лекарственного гепатита.

 В первую очередь необходима отмена препарата, вызвавшего гепатит. Элиминация этиологического фактора приводит к постепенному затуханию патологического процесса и восстановлению структуры и функции печени. Отсутствие положительной динамики или, тем более, прогрессирование заболевания указывают на необходимость поиска другой причины хронического гепатита. Необходимо отметить, что возобновление приема препарата, вызвавшего поражение печени, нередко приводит к быстрому развитию более тяжелой патологии.    В качестве вспомогательного средства для ускорения регенерации паренхимы печени используются гепатопротективные средства типа легалона (доза 210 - 420 мг в день, курс лечения 3 - 6 недель). При наличии клинических симптомов внутрипеченочного холестаза назначаются антихолестатические препараты (УДХК, адеметионин).

Литература обязательная:

1. Внутренние болезни: Учебник, т.2/ под ред. А.И. Мартынова, Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.С. Галявича (отв. Ред.)_ М.: ГЭОТАРД МЕД, 2002.-Т2.-648 с.

2. Лекция «Хронические гепатиты».

Литература дополнительная:

1. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. – М.: МИА, 2001. 693с.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М. ООО «Издат. дом «М–Вести», 2002. 416с.

3. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей. М. Медицина.1998. 703с.

4. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1997. 325с.

Контрольные вопросы по теме занятия.

1. Почему вирусные гепатиты не всегда легко диагностировать?

2. Какой главный клинический синдром для возможного гепатита?

3. Можно ли по показателям обмена билирубина поставить диагноз гепатита?

4. Какие маркеры репликации вирусного гепатита В вы знаете?

5. Какие маркеры интеграции вирусного гепатита В вы знаете?

6. Можно ли только по уровню трансаминаз судить об активности гепатита?

7. Где персистируют вирусы, вызывающие гепатиты?

8. Каков механизм действия интерферонов?

9. Нужно ли лечить носителей вирусов гепатитов В и С?

10. Возможно ли наступление ремиссии вирусных гепатитов без лечения интерферонами?

11. Каковы общие показания для назначения интерферонов?

12. Как лечить аутоиммунный гепатит?

Темы для УИРС.

1. Гепатит G: Особенности эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения.

2. Микст-гепатиты.

3. Болезнь Вильсона-Коновалова.

4. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность.

5. Дифференциальный диагноз гепатомегалии.

6. Печеночная кома: клиника, диагностика и лечение.

7. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника и лечение.

8. Паразитарные заболевания печени.

9. Вирусные гепатиты как системное заболевание.

10. Эпидемиология вирусных гепатитов В,С,D.

Клинические (ситуационные) задачи и ответы на них.

Больной М. 45 лет поступил в приемный покой после алкогольного эксцесса. Беспокоит тошнота. Кожа иктерична. Склеры инъецированы. Печень +3 см, край болезненный, закругленный. В анамнезе: при сдаче крови 2 года назад в Центре переливания обнаружен HbSAg+

Больной Л. 50 лет обратился в поликлинику с жалобами на плохой аппетит, утомляемость. Кожа чистая. Сердце, легкие в норме. Печень +5 см, край закруглен, безболезненен. В анамнезе заболеваний печени не выявлено.

1. Ваш предварительный диагноз:

А. Острый алкогольный гепатит.

Б.Хронический гепатит В

В. Хронический гепатит С

Г. Гепатомегалия неуточненная.

2. Первоочередные методы обследования:

А. УЗИ печени

Б. АсАТ, АлАТ.

В.Анализ крови на уровень этанола.

Г. Компъютерная томография печени.

Д. Гаммаглютамил транспептидаза

Е. Щелочная фосфатаза.

Ж. Билирубин и фракции

З. Биопсия печени.

3. Принципы терапии при первичном обращении.

А. Интерферон

Б. Дезинтоксикационная терапия

В. Переднизолон

Г. Цитостатики.

Д. Белковое парентеральное питание.

Е. Гепатопротекторы

Правильные ответы:

1. Б

2. А,Б,Ж

3. Б

2.1. Г

2.2. А,Б,Ж

2.3 Е.

1. Больной Л.34 лет страдает гемофилией-А. В анамнезе неоднократные гемотрансфузии. Поступил с жалобами на слабость, ухудшение аппетита.Печень + 2 см, край закругленный, безболезненный. При обследовании: HBV ДНК+ ДНК-полимераза + HBeAg + HBcAb IgM +,активность АлТ в 3 раза выше нормы.

2. Больная А., 28 лет, в течение 3 лет употребляет героин. Поступила в клинику с абстинентным синдромом. Пониженного питания. Лимфаденопатия. Кожа бледная. Печень+ 3см, край закруглен, слегка болезненен. При обследовании: HbSAg+, Анти-Hbe+, уровень трансаминаз в норме.

1. Ваш предварительный диагноз:

А. Вирусный гепатит В

Б. Хронический вирусный гепатит В, фаза репликации, высокая активность.

В. Гемофилия-А

Г. ВИЧ-инфекция

Д. Хронический гепатит В, фаза интеграции, низкая активность.

2. Дополнительные методы диагностики:

А. Определение Ф1Х

Б. Определение ФУ111

В. УЗИ печени

Г. Биопсия лимфоузла

Д. Анализ крови на ВИЧ-инфекцию

Е. Биопсия печени.

3. Принципы лечения:

А. Дезинтоксикационная терапия

Б. Глюкокортикоиды.

В. Цитостатики.

Г. Гепатопротекторы.

Д. Метадон.

Е. Интерферон.

Правильные ответы:

1. Б, В

2. Б, В, Е

3. А,Г, Е

1. Д.

2. В,Д, Г, Е,

3. А,Г,Д