Внутренние болезни / Для лечебников / Лекции / ИЗБРАННЫЕ лекции (с) Матрица. Нео / СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Кандидат медицинских наук, доцент Л.А. Фомина

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое системное аутоиммунное полисиндромное заболевание с поражением соединительной ткани и сосудов, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов. Данная патология чаще встречается у женщин репродуктивного возраста.

Эпидемиология СКВ изучена недостаточно, однако становится все более очевидным, что болезнь уже не относится к редким заболеваниям. Распространенность СКВ в последнее время увеличивается, что связано с улучшением диагностики вообще и ранним распознаванием доброкачественных вариантов течения, а также с удлинением продолжительности жизни больных в связи с эффективным лечением данной патологии.

Этиология. Конкретный этиологический фактор при СКВ не установлен, в настоящее время СКВ рассматривается как мультифакторное заболевание.

Накоплены косвенные данные о возможной роли хронической вирусной инфекции (отмечается повышение титра антител к вирусам краснухи, кори, Эпштейн-Барр, простого герпеса, цитомегаловирусам, ретровирусам). Так, у больных СКВ и окружающих их близких людей обнаруживаются такие маркеры хронической вирусной инфекции, как лимфоцитотоксические антитела, а у родственников больных и медицинского персонала, работающего с больными, антитела к вирусной спиральной РНК. Хронизация вирусной инфекции связана с определенными генетическими особенностями организма.

СКВ, как и другие коллагенозы, относят к заболеваниям с полигенным предрасположением, связанным с полом, возрастом, генетически детерминированным нарушением иммунитета. Применительно к СКВ установлено, что семейная распространенность во много раз выше популяционной. Многочисленными исследованиями показана ассоциация между носительством определенных HLA и СКВ.

Определение СКВ как болезни женщин детородного возраста является классическим, поэтому привлекает внимание к себе вопрос о влиянии половых гормонов на развитие болезни. Значение эстрогенной стимуляции в развитии СКВ в последние годы подтверждено рядом клинических наблюдений и исследованием гормонального профиля. Описано снижение содержания тестостерона и относительное повышение эстрадиола у мужчин с СКВ. Экспериментальными данными установлено, что введение мужских гормонов подавляет аутоиммунитет, а женских, наоборот, усиливает. Введение эстрогенов сопровождается повышением продукции антител к ДНК, особенно IgG, обладающих нефротоксичностью, снижением клиренса циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Патогенез. Для СКВ характерно развитие иммунного ответа по отношению к компонентам ядер и цитоплазме клеток – антинуклеарных антител (АНА), а также избыточная продукция антител к нативной ДНК. Вероятно, что пусковым фактором аутоиммунного процесса к компонентам собственных ядер может быть вирусная инфекция, дефицит соответствующих внутриклеточных ферментов, собственно иммунологические нарушения, а также инсоляция, влияние химических факторов, включая лекарства и др. Гиперпродукция АНА обусловлена избыточной активностью В-лимфоцитов, связанной с нарушением иммунорегуляторных механизмов. В частности, при СКВ установлены нарушения как супрессорной, так и хелперной Т-клеточной регуляции, недостаточная продукция итерлейкина-2. В развитии иммунорегуляторного дисбаланса при СКВ играют определенную роль различные сывороточные факторы, способные взаимодействовать с клетками иммунного ответа, такие как интерферон, антитела к Т-лимфоцитам или их предшественникам, антиидиотипические антитела, ЦИК и др.

Значительную роль в патогенезе СКВ играют иммунокомплексные процессы, в частности ЦИК, аутоантигены и аутоантитела. Патогенетическое значение АНА состоит в их способности формировать ЦИК. Именно с циркуляцией и отложением иммунных комплексов связано развитие характерного для СКВ воспаления. Причины и механизмы формирования иммунокомплексного процесса при СКВ многообразны и в значительной мере, как и вообще нарушения иммунного ответа, генетически детерминированы. Эти нарушения обусловлены избыточным образованием иммунных комплексов и снижением их клиренса, изменениями в системе комплемента, включая развитие генетического дефицита С₂- и С₄- компонентов комплемента.

Имеет значение также способность аутоантигенов связываться с определенными рецепторными структурами, определять их органную локализацию.

Таким образом, в патогенезе СКВ большое значение имеют как аутоиммунный, так и тесно и динамично связанный с ним иммунокомплексный процесс, обусловленные общей генетической предрасположенностью.

Классификация СКВ основана на определении активности болезни, особенностей ее развития и последующего течения.

Выделяют острое, подострое и хроническое течение СКВ.

При остром течении больные могут указать день, когда начались лихорадка, полиартрит, появилась «бабочка». В ближайшие 3-6 месяцев отмечается выраженная полисиндромность, развитие люпус-нефрита или признаки поражения ЦНС. Продолжительность заболевания без лечения не более 1-2 лет, однако, при раннем распознавании и адекватном лечении прогноз значительно лучше, а в ряде случаев удается добиться полной клинико-биохимической ремиссии. В настоящее время такой вариант болезни выявляется преимущественно у детей и подростков.

Наиболее часто наблюдается подострое течение. Болезнь начинается с общих симптомов – артралгий, артритов, неспецифических поражений кожи. Для данного варианта течения характерна волнообразность. Причем при каждом обострении в процесс вовлекаются все новые органы и системы, развернутая клиническая картина развивается в течение 2-3 лет. При этом варианте важно своевременное распознавание болезни, раннее активное лечение большими дозами кортикостероидов, цитостатиков, постоянное поддерживающее лечение. Тем не менее, при подостром варианте СКВ часто развивается ХПН.

При хроническом течении заболевание длительное время проявляется рецидивами тех или иных синдромов – полиартрита, синдрома дискоидной волчанки, синдрома Рейно, реже полисерозита. Полисиндромность, характерная для СКВ, развивается на 5-10-м году болезни. Данный вариант течения наиболее доброкачественный, с редким развитием люпус-нефрита и поражением ЦНС.

Если определение варианта течения СКВ важно для общей оценки болезни, ее прогноза, то определяющее значение в конкретный момент тактики ведения больного имеет оценка активности процесса.

Выделяют три степени активности процесса при СКВ, которые отличаются особенностями клинико-морфологических проявлений болезни и могут быть установлены при комплексном обследовании (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-лабораторные критерии степени активности СКВ

Показатель	Степень активности
	III	II	I
Температура тела	38°С и выше	менее 38°С	нормальная
Похудание	Выраженное	умеренное	незначительное
Нарушение трофики	Выраженное	умеренное	незначительное
Поражение кожи	бабочка и эритема волчаночного типа, капилляриты	неспецифическая эритема	дискоидные очаги
Полиартрит	Острый	подострый	деформирующий
Перикардит	Выпотной	сухой	адгезивный
Миокардит	Выраженный	умеренный	кардиосклероз
Эндокардит Либмана-Сакса	Выраженный	умеренный	недостаточность митрального клапана
Плеврит	Выпотной	сухой	адгезивный
Гломерулонефрит	нефротический синдром	смешанного типа	мочевой синдром
Поражение нервной системы	энцефалорадикулоневрит	энцефалоневрит	полиневрит
Гемоглобин, г/л	менее 100	100-110	120 и более
СОЭ, мм/ч	45 и более	30-40	16-20
Фибриноген, г/л	6 и более	5	4
-глобулины, %	30-35	24-25	20-23
LE-клетки, на 1000 лейкоцитов	5	1-2	нет
АНФ, титры	128 и выше	64	32

Клиническая картина. Болеют преимущественно женщины в возрасте 20-30 лет, подростки.

Болезнь чаще дебютирует рецидивирующим артритом, недомоганием, слабостью (астеноневротический синдром), повышением температуры, различными кожными проявлениями, похуданием. Реже болезнь начинается внезапно с высокой температуры, резкой боли в суставах, выраженного артрита, кожного синдрома. При последующем рецидивирующем течении в процесс вовлекаются различные органы и ткани.

Клиническая картина характеризуется полисиндромностью и тенденцией к прогрессированию.

Артрит, наиболее частый признак, наблюдается у 80-90-% больных, обычно в виде мигрирующих артралгий и артритов, реже в виде стойкого болевого синдрома с развитием болевых контрактур. При этом болевые проявления по ощущениям часто не соответствуют внешним проявлениям. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, голеностопные, но иногда и крупные суставы. В редких случаях развивается деформация мелких суставов. Суставной синдром обычно сопровождается упорной миалгией, миозитом. При рентгенологическом исследовании обнаруживается эпифизарный остеопороз преимущественно суставов кистей и лучезапястных, лишь при хроническом полиартрите и деформациях отмечаются сужение суставных щелей, главным образом в межфаланговых суставах кистей, истончение субхондральных пластинок, очень редко мелкие узуры суставных концов костей с подвывихами.

Кожные покровы поражаются так же часто, как и суставы. Наиболее типичны эритоматозные высыпания на лице в области скуловых дуг и спинки носа («бабочка»). Среди других кожных проявлений необходимо отметить неспецифическую экссудативную эритему на коже конечностей, грудной клетки (по типу декольте), признаки фотодерматоза на открытых частях тела, очаги дискоидной эритемы на лице, груди, конечностях, капилляриты на ладонях. Кожные высыпания часто сочетаются с энантемой на твердом небе.

У большинства больных определяется совокупность общетрофических расстройств: повышенное выпадение волос вплоть до очагового или полного облысения (алопеция), их истончение и пухообразность, трофические изменения ногтей и кожи, афтозно-язвенный стоматит.

Поражение серозных оболочек - признак классической диагностической триады (дерматит, артрит, полисерозит) наблюдается практически у 90% больных. Особенно часто отмечается поражение плевры, перикарда, реже – брюшины, обычно в виде сухого или выпотного серозита. При этом выпоты, как правило, невелики. В плевральной жидкости выявляются LE-клетки.

Клинические проявления серозитов: боли, шум трения перикарда, плевры, брюшины над областью селезенки и печени, а также перитонизм с болевым синдромом сохраняются недолго и часто диагностируются ретроспективно по плевроперикардиальным спайкам, утолщению костальной, междолевой, медиастинальной плевры при рентгенологическом исследовании.

Поражение сердечно-сосудистой системы весьма характерно для СКВ. При люпус-кардите могут вовлекаться все оболочки сердца, но редко одновременно.

Наиболее часто встречается перикардит. При этом массивный выпот в полость перикарда наблюдается редко. Часто выслушивается быстропреходящий шум трения перикарда, приглушение тонов сердца. С помощью ЭхоКС можно обнаружить выпот.

Атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса – характерный патоморфологический признак СКВ (является маркером высокой активности болезни), чаще поражается митральный клапан с формированием его недостаточности и проявляется грубым систолическим шумом, ослаблением I тона на верхушке и в проекции митрального клапана, а также усилением 2 тона над легочной артерией; реже - аортальный клапан.

Миокардит обычно развивается при значительной активности болезни, проявляется нарушением ритма и проводимости, редко - сердечной недостаточностью.

При остром течении СКВ возможно развитие васкулита коронарных артерий и даже инфаркта миокарда.

Синдром Рейно может быть самым ранним признаком болезни, встречается у 10-40% больных и, в целом, является показателем доброкачественного течения процесса, однако дебют СКВ со стойкого синдрома Рейно – прогностически неблагоприятный признак. У таких больных могут быть выявлены признаки системного сосудистого процесса с тенденцией к необратимым нарушениям кровообращения – развитие ишемических некрозов кончиков пальцев кистей, гломерулонефрита гипертонического типа с ангиопатией сетчатки, тяжелой гипертензией, цереброваскулита.

Пневмонит при СКВ развивается на 2-4 году болезни. Больные предъявляют жалобы на одышку, боли в грудной клетке, сухой почти постоянный кашель и невозможность глубокого вдоха. Клинически у больных определяется высокое стояние диафрагмы, значительное ограничение ее подвижности, а при аускультации - ослабление дыхания, незвонкие влажные хрипы в нижних отделах легких. Рентгенологически определяется высокое стояние диафрагмы, стойкое усиление легочного рисунка в основном в нижних и средних отделах легких, эти изменения симметричные, возможно появление дисковидных ателектазов, располагающихся параллельно диафрагме. При обострении на этом фоне выявляются очаговоподобные тени, снижение прозрачности легочной ткани. Крайне редко развивается легочная гипертензия, обычно в результате рецидивирующей эмболии легочных сосудов при антифосфолипидном синдроме.

Поражение почек (люпус-нефрит) - классический иммунокомплексный нефрит, наблюдается в 50% случаях, обычно в период генерализации процесса на фоне выраженной иммунизации, лишь изредка болезнь начинается с почечной патологии. Можно выделить следующие морфологические типы волчаночного нефрита: мезангиальный, очаговый пролиферативный, диффузный пролиферативный, мембранозный, хронический гломерулосклероз. Им соответствуют различные варианты поражения почек – изолированный мочевой синдром, нефритический и нефротический. Мочевой синдром проявляется небольшой протеинурией со скудным мочевым осадком. Наибольшее значение в распознавании волчаночной природы гломерулонефрита имеет биопсия почки.

У больных, получавших иммунодепрессивную терапию, выявляется пиелонефритический синдром.

Поражение нервно-психической сферы: в самом начале болезни можно отметить астеновегетативный синдром: слабость, нарушение сна, снижение работоспособности, раздражительность, головную боль. В разгар заболевания наблюдается полиневрит с болезненностью нервных стволов, снижение сухожильных рефлексов и чувствительности, парестезии, изредка выявляется поперечный миелит с нарушением функции тазовых органов, в тяжелых случаях – менингоэнцефалополирадикулоневрит. Отмечаются быстропреходящие изменения эмоциональной сферы, бессонница, снижение памяти и интеллекта, возможны галлюцинации, эпилептиформные припадки.

Поражение желудочно-кишечного тракта возможно на всем его протяжении, но редко выходит на первый план болезни. Отмечаются гипомоторная дискинезия пищевода, дилатация пищевода. Возможны гастропатии (связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов), гепатомегалия, панкреатит.

Поражение ретикулоэндотелиальной системы чаще всего проявляется лимфаденопатией.

Антифосфолипидный синдром (АФС) описан впервые Hughes и соавт. в 1986 году как сочетание артериальных и венозных тромбозов, привычного невынашивания беременности и тромбоцитопении с циркулирующими антителами к фосфолипидам (антикардиолипиновые антитела или волчаночный антикоагулянт). В настоящее время с гиперпродукцией этих антител связывают разнообразные неврологические, сердечно-сосудистые, гематологические, кожные нарушения и сосудистую патологию почек. АФС развивается приблизительно у 20-30% больных СКВ, обычно при хроническом ее течении.

Ведущую роль в патогенезе АФС играет повреждение сосудистого эндотелия иммунными комплексами и антифосфолипидными антителами. Активация эндотелия приводит к утрате им тромбоциторезистентности, подавлению активности системы естественных антикоагулянтов и фибринолиза. Одновременная активация тромбоцитов в зоне эндотелиального повреждения, усиленная за счет прямого воздействия антител к фосфолипидам на тромбоцитарные мембраны, еще больше нарушает равновесие между анти- и прокоагулянтными механизмами в сторону преобладания последних.

Развитие АФС связано с тромботическими микроангиопатиями, в основе которых лежит окклюзия тромбами, содержащими фибрин и агрегированные тромбоциты, сосудов микроциркуляторного русла с последующей фиброзной гиперплазией интимы мелких артерий и артериол, а также артерио- и артериолосклероз. Эти изменения приводят к фиброзной окклюзии пораженных сосудов, склерозу стромы, нарушениям микроциркуляции.

Наиболее частое проявление АФС - венозный тромбоз. Тромбы чаще образуются в глубоких венах ног, а также в печеночных и воротной венах. Характерны повторные эмболии сосудов легких из венозной сети ног. Тромбоз вен надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности.

Артериальный тромбоз чаще всего развивается в артериях головного мозга, что приводит к инсульту и транзиторным ишемическим атакам. Вариант антифосфолипидного синдрома – синдром Снеддона (сочетание рецидивирующих тромбозов сосудов головного мозга с синевато-фиолетовыми пятнами на конечностях, реже - туловище). Иногда неврологические проявления при АФС сходны с таковыми при рассеянном склерозе. Поражение клапанов сердца часто имеет место при АФС, проявляется от незначительных изменений до тяжелых пороков сердца. В этих случаях часто выявляются тромботические наложения на клапанах по типу вегетаций при инфекционном эндокардите. Возможно развитие тромбоза венечных артерий с формированием инфаркта миокарда. Как правило, при АФС выявляется артериальная гипертензия, обусловленная поражением сосудов почек.

Диагностика предполагает обязательное проведение ЭхоКС, рентгенографии, КТ головного мозга, позволяющих уточнить особенности состояния органов у больных СКВ. Помимо оценки клинических данных необходимо исследование ряда диагностических тестов:

• LE-клетки представляют собой зрелые нейтрофилы: их находят у 60-70% больных. В основе их образования лежат циркулирующие антитела к дезоксирибонуклеопротеиду. Диагностическое значение имеет обнаружение их в достаточном количестве (5 и более на 1000 лейкоцитов), большое их количество говорит о высокой степени активности, но при длительном течении заболевания у больных, получавших терапию, даже при достаточной активности процесса LE-клетки могут не обнаруживаться.

• иммунологические исследования (антинуклеарные антитела):

  • антинуклеарный фактор или антиядерный фактор – выявляется у 95% больных обычно в высоком титре, его отсутствие в подавляющем большинстве случаев свидетельствует против диагноза СКВ;

  • антитела к двухспиральной ДНК (60-90%) - повышение их концентрации свидетельствует о поражении почек;

  • антитела к малым ядерным рибонуклеопротеинам обнаруживаются при хроническом течении заболевания;

  • антитела к Sm (специфичны для СКВ, но выявляются у небольшого числа больных).

• ревматоидный фактор (РФ): циркулирующие иммунные комплексы, исследование которых помогает оценить прогноз и эффективность проводимой терапии.

• содержание комплемента - снижение его коррелирует с активностью СКВ, особенно люпус-нефрита.

• серологическое подтверждение АФС - обнаружение антикардиолипиновых антител классов IgG или IgM в средних или высоких титрах и волчаночного антикоагулянта, определяемого по увеличению времени свертывания крови в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах.

• Для уточнения активности процесса определяют СОЭ, содержание фибриногена, серомукоидных белков, ₂- -глобулинов.

• В клиническом анализе крови наблюдается лейкопения, достигающая иногда 1,2·10⁹/л, со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, лимфопения. Очень часто обнаруживается гипохромная анемия, изредка развивается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса. Нередко имеет место тромбоцитопения, иногда - геморрагический синдром.

• В анализе мочи выявляется протеинурия, гематурия, реже – лейкоцитурия.

• Наибольшее значение в распознавании люпус-нефрита имеет биопсия почек.

Диагностические критерии СКВ Американской ревматологической ассоциации.

1. Волчаночная бабочка.

2. Дискоидная волчанка.

3. Фотосенсибилизация.

4. Алопеция.

5. Изъязвления полости рта и носоглотки.

6. Синдром Рейно.

7. Артрит без деформации.

8. LE-клетки.

9. Иммунологические изменения (АНА, ложноположительная RW).

10. Поражение почек (стойкая протеинурия более 0,5 г/сут или цилиндрурия).

11. Серозиты (плеврит, перикардит, перивисцерит).

12. Поражение ЦНС (психозы или судорожный синдром).

13. Гематологические изменения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Достоверным диагноз СКВ считают при наличии 4-х и более критериев.

Дифференциальный диагноз. Существует около 40 заболеваний, сходных по клинической картине с проявлениями СКВ, особенно в начале болезни.

Для ревматизма характерен мигрирующий асимметричный полиартрит крупных суставов, при СКВ поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, реже - крупные суставы. Для СКВ также характерны преходящие сгибательные контрактуры в связи с одновременным поражением мышц и сухожильно-связочного аппарата. Для исключения ревматизма используется тест на антистрептококковые антитела.

Значительно труднее проводить дифференциальный диагноз с ревматоидным артритом, развивающимся у подростков и молодых женщин, поскольку в подростковом возрасте эти заболевания в ранней стадии имеют много общих признаков. Необходимо учитывать большую стойкость суставного синдрома при ревматоидном артрите, а при системном его течении - быстрое развитие эрозивно-деструктивных поражений в мелких суставах, менее выраженную системность (чаще наблюдаются изолированные серозиты, а не полисерозит, как при СКВ). При этом определенную помощь оказывают иммунологические тесты (определение РФ и АНА).

Весьма труден диагноз при так называемом синдроме Стилла, начавшемся у взрослых. Последний отличается от СКВ стойкой интермиттирующей лихорадкой, наличием розеолезной макулоподобной сыпи, спленомегалии, вовлечением в процесс шейного отдела позвоночника, эрозивно-деструктивным процессом в суставах, лейкоцитозом.

Возможно сочетание ревматоидного артрита и СКВ. Это наиболее тяжелый атипичный вариант. При этом наблюдается характерный для ревматоидного артрита суставной синдром, и имеются признаки более свойственные СКВ: множественные висцериты, нарушения трофики, кожные проявления, высокоактивное течение болезни.

Для диагностики СКВ с люпус-нефритом важно использовать весь комплекс клинических изменений, а также лабораторных показателей (LE-клетки, АНА), необходимо исследование биоптата почки для уточнения диагноза.

Лечение. Немедикаментозное лечение предполагает избегание психоэмоциональных стрессов, инсоляции, активное лечение сопутствующей инфекции, употребление пищи с низким содержанием жира и высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот, витаминов и кальция.

Основу медикаментозной терапии составляет патогенетическое лечение, направленное на подавление иммунокомплексной патологии.

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого ряда при СКВ. Обоснована необходимость применения длительной терапии ГКС, позволяющей сохранить или продлить жизнь многим больным, значительно улучшить прогноз этого заболевания. Установлено, что неадекватное прерывистое лечение ГКС, как правило, сопровождается развитием синдрома отмены с последующими еще более тяжелыми обострениями, при оптимальном лечении наблюдаются длительные ремиссии. Для выбора индивидуальной дозы ГКС следует руководствоваться вариантом течения и степенью активности болезни, возрастом больных, характером предыдущего лечения. При остром течении ГКС показаны с самого начала болезни, а при подостром и хроническом течении - при II-III степени активности СКВ.

При III степени активности острого и подострого течения назначают преднизолон в дозе 40-50 мг/сут, а при наличии нефротического синдрома или менингоэнцефилита – 60 мг и более. При II степени активности острого и подострого варианта и III степени хронического течения его начальная доза составляет 30-40 мг/сут, а при I степени активности – 15-20 мг/сут. Продолжительность приема преднизолона в подавляющей дозе определяется снижением клинико-лабораторных параметров активности процесса до уровня I степени, а при нефротическом синдроме и мозговой симптоматике до уменьшения клинических признаков, но не менее 3-х месяцев, при необходимости - до 6-ти месяцев и более.