Внутренние болезни / Для лечебников / Лекции / ИЗБРАННЫЕ лекции (с) Матрица. Нео / ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Доктор медицинских наук, профессор Джулай Г.С.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Под анемией понимается состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в единице объема крови. Железодефицитная анемия (ЖДА) — заболевание, при котором вследствие дефицита железа в организме происходят нарушения синтеза гемоглобина и формируются тканевая и гемическая гипоксия.

ЖДА — одно из наиболее распространенных заболеваний человека, поражающее до 25% населения Земли. Число больных ЖДА, по данным ВОЗ, превышает 700 млн. человек. Оно наблюдается у лиц обоего пола и в любом возрасте.

Метаболизм железа и особенности эритропоэза в организме. Железо — один из важнейших элементов организма человека. Оно обеспечивает перенос кислорода, участвует в окислительных процессах, синтезе иммуноглобулинов, коллагена, порфирина, влияет на количество и функциональные свойства Т-лимфоцитов, входит в состав нервных клеток и т.д.

Различают два вида железа в организме: экзогенное (алиментарное), которое поступает в организм только с пищей, и эндогенное, содержащееся в гемоглобине, миоглобине, тканевых ферментах, плазме и органах — костном мозге, печени, селезенке.

Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Из геминовых соединений наибольшее количество (примерно 3 г) находится в гемоглобине. Дыхательные ферменты клеток (цитохромы, каталаза, пероксидаза) содержат около 25 мг его.

Негеминовое железо в виде ферритина и гемосидерина депонировано в печени, селезенке и костном мозге (примерно 1,5 г). К негеминовому относится и сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат микроэлемента. Основное назначение резервного железа — быть в распоряжении гемопоэза для поддержания концентрации гемоглобина. Депо постоянно пополняется за счет абсорбции экзогенного железа в кишечнике, а также освобождающегося в процессе физиологического гемолиза.

Железо выделяется из организма в небольших количествах, поскольку его метаболизм происходит по замкнутому циклу, при этом освобожденное из разрушенных эритроцитов железо используется вновь. Следовательно, эндогенный обмен почти полностью осуществляется одними и теми же атомами.

Суточная потеря железа составляет примерно 1 мг и связана со слущиванием кишечного эпителия, эпидермиса кожи, волос, ногтей. Малое количество микроэлемента выводится с потом и мочой. У женщин репродуктивного возраста потери железа в 2 раза выше. При необильной менструации (30–50 мл крови) в течение 3–4 дней теряется около 15 мг железа, при гиперполименоррее (свыше 50 мл крови) потери железа достигают 30–70 мг. Во время беременности, родов и лактации теряется до 1700–1800 мг этого микроэлемента.

За сутки из пищи при нормальном рационе всасывается не более 2 мг железа. В составе смешанной пищи ежедневно в организм поступает 20–30 мг железа. Это в основном трехвалентное железо, связанное с протеином. Под влиянием различных кислот в желудочно-кишечном тракте происходит трансформация трехвалентного железа в двухвалентное, пригодное для резорбции эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки и верхней части тощей кишки. Однако лишь 10–15% его, связываясь с трансферрином, переходит в кровь, остальная часть остается в эпителиальных клетках кишечника и при слущивании их удаляется из организма.

Все клетки крови берут начало из одной стволовой клетки, дифференцируясь в эритроциты, тромбоциты, лимфоциты и гранулоциты. Этот процесс регулируется по механизму обратной связи гормонами, в частности, эритропоэтином, а также другими факторами роста.

Основной функцией эритроцитов является транспорт кислорода из легких к тканям и углекислого газа от тканей обратно к легким. Гемоглобин составляет до 30% объема эритроцита и состоит из гема, с которым связан красный цвет крови, и белка глобина.

Эритроцит существует примерно 120 дней, затем переваривается макрофагами селезенки, при этом гемоглобин разрушается, и железо связывается с трансферрином. Этот транспортный белок доставляет железо в костный мозг для формирования новых эритроцитов, или в ретикулоэндотелиальную систему печени и селезенки, где оно депонируется.

Этиология и патогенез ЖДА. Наиболее частыми причинами развития ЖДА являются:

1. Хронические кровопотери различной локализации:

• желудочно-кишечные (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивно-язвенные поражения желудка, опухоли желудка и толстого кишечника, терминальный илеит, неспецифический язвенный колит, дивертикулез кишечника, кровоточащий геморрой и др.);

• маточные (меноррагии различной этиологии, миома, эндометриоз, внутриматочные контрацептивы);

• носовые (наследственная геморрагическая телеангиэктазия и другие геморрагические диатезы);

• почечные (IgA-нефропатия, хронический гломерулонефрит, перманентный внутрисосудистый гемолиз);

• легочные (идиопатический легочный гемосидероз);

• ятрогенные и искусственные кровопотери (частые кровопускания и заборы крови для исследований, лечение гемодиализом, донорство и др.).

• Нарушение всасывания железа:

• энтериты различного генеза;

• синдром недостаточности всасывания (мальабсорбции);

• резекции тонкой кишки; резекции желудка с выключением двенадцатиперстной кишки;

• лямблиоз и глистные инвазии.

2. Повышенная потребность в железе:

• беременность, лактация;

• интенсивный рост и пубертатный период;

• В₁₂-дефицитная анемия, леченная витамином В₁₂.

3. Нарушение транспорта железа (гипопротеинемии различного генеза).

4. Алиментарная недостаточность (голодание, вегетарианство и др.).

Формирование железодефицитного состояния — длительный процесс. Сначала развивается латентный дефицит железа, а позднее — явная ЖДА. Дефицит железа начинает восполняться сначала за счет резервного, затем — за счет транспортного фондов и лишь на последнем этапе — за счет гемоглобинового железа.

Патогенетическая сущность латентного дефицита железа заключается в истощении его органных и транспортных запасов при сохраняющихся в нормальных еще пределах показателях красной крови. Сам факт развития ЖДА свидетельствует о крайней степени выраженности дефицита железа в организме.

Важную роль в патогенезе системных проявлений ЖДА играют изменения процесса перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной активности и иммунного статуса. При анемии тяжелой степени развивается не только тканевая и гемическая гипоксия, но и циркуляторная, обусловленная развитием дистрофических изменений в миокарде, нарушением его сократительной способности, развитием гипокинетического типа кровообращения. С этих позиций ЖДА рассматривается как тотальная органная патология, приводящая к функциональным и морфологическим изменениям всех органов и тканей, эпителиальных структур, иммунной системы.

Клинические проявления ЖДА обусловлены нарушением внутриклеточного метаболизма, мембранопатией и синдромом регенераторно-пластической клеточной недостаточности с развитием дистрофии, атрофии и склероза тканей.

Проявления заболевания зависят от степени дефицита железа, недостаточности гемоглобина и симптомов, вызванных дефицитом железосодержащих ферментов. О тяжести ЖДА судят по уровню гемоглобина: легкая степень характеризуется снижением его до 110–90 г/л, средняя — от 89 до 70 г/л, тяжелая — от 69 г/л и менее.

Клинические проявления анемии обычно регистрируются при средней степени выраженности болезни. При латентном дефиците железа, а также при анемии легкой степени пациенты могут не предъявлять жалоб, и объективными признаками болезни будут только лабораторные показатели.

Больные ЖДА часто жалуются на одышку и сердцебиение при физической нагрузке. По мере прогрессирования заболевания появляются и нарастают слабость, утомляемость, разбитость, снижение работоспособности, головные боли, головокружения, мелькание мушек перед глазами, обмороки, шум в голове, бессонница. Эти симптомы неспецифичны для ЖДА и могут наблюдаться при анемиях другой этиологии (гемодинамические проявления анемий).

Развивающиеся в связи с дефицитом железа тканевая и гемическая гипоксия приводят к значительным трофическим изменениям кожи, которая становится бледной, сухой, на ней появляются трещины, нередко наблюдается желтизна ладоней, стоп и носогубного треугольника вследствие нарушения обмена каротина. Возникают трещины в углах губ (ангулярный стоматит). Развивается также истончение волос, усиленное их выпадение, поседение. Наряду с этим появляется ломкость ногтей, их поперечная исчерченность, зазубренность ногтевого края, искривление и уплощение ногтевой пластинки, вогнутость ногтей с развитием ложкообразной формы (койлонихия). Нередко у больных отмечается «синева» склер, которая объясняется просвечиванием сосудистых сплетений.

У больных с дефицитом железа возникает извращение вкуса в виде пристрастия к сырому мясу, тесту, сырым крупам, мелу, глине, зубному порошку и т.п. Больных привлекают резкие запахи — плесени, бензина, керосина, ацетона, лаков, красок и т.п. (pica chlorotica).

Сидеропения приводит к атрофии слизистой оболочки языка, глосситу, кариесу зубов. При исследовании слизистой оболочки пищевода у таких больных могут наблюдаться участки ороговения, атрофические изменения в слизистой и мышечной оболочке пищевода, что может проявляться сидеропенической дисфагией (симптом Пламмера-Винсона-Бехтерева).

Мышечная слабость заставляет пациентов отказываться от привычной, даже нетяжелой, физической работы. Возможно нарушение функции сфинктеров, проявляющееся недержанием мочи.

Поражение внутренних органов при длительно протекающих ЖДА является системным. Все это позволяет выделить анемическую висцеропатию при дефиците железа как особую форму поражения внутренних органов. У больных ЖДА отмечаются различные расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы в виде вегетативной дисфункции, миокардиодистрофии, некоронарогенной ишемии с нарушением кровообращения различной степени выраженности. Со стороны нервной системы выявляются вегетососудистые и вестибулярные нарушения, в системе органов пищеварения — неатрофические и атрофические гастропатии и гепатопатия. Указанные нарушения диктуют необходимость раннего распознавания железодефицитных состояний и их адекватного лечения.

Диагностика ЖДА. Диагностический поиск при анемических состояниях на начальном этапе предполагает распознавание патогенетического варианта анемии и базируется на данных лабораторного исследования (синдромная диагностика). На следующем этапе диагностического поиска производят выявление причины анемии в каждом случае (нозологическая диагностика). Такой подход позволяет не только проводить патогенетическую терапию анемии, но и воздействовать на основное заболевание, приведшее к ее развитию.

По данным ВОЗ, лабораторными признаками ЖДА являются: уменьшение содержания гемоглобина до 110 г/л и ниже, количества эритроцитов менее 3,5´10¹²/л, цветового показателя ниже 0,85, гематокрита — ниже 0,33, сывороточного железа — ниже 12,5 ммоль/л.

Как правило, изменена морфология эритроцитов: они различной формы (пойкилоцитоз), неодинаковой величины (анизоцитоз). В мазке крови нередко встречаются мелкие эритроциты — микроциты (средний диаметр менее 6,5 мкм, а средний объем — менее 80 мкм³). Короткоживущие формы эритроцитов — пойкилоциты и анизоциты — образуются вследствие нарушения электролитного баланса красных кровяных телец, изменения структуры мембранного белка спектрина. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько повышенное.

В костном мозге при ЖДА имеет место раздражение красного ростка, число базофильных нормоцитов преобладает над оксифильными, число сидеробластов (эритрокариоциты, содержащие гранулы железа) уменьшается.

С учетом требований доказательной медицины основными диагностическими критериями ЖДА являются:

• низкий цветовой показатель;

• гипохромия эритроцитов, микроцитоз;

• снижение уровня сывороточного железа;

• повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС);

• снижение содержания ферритина в сыворотке;

• клинические проявления сидеропении (непостоянный признак);

• эффективность препаратов железа.

Выявление гипохромного характера анемии заставляет, в первую очередь, подозревать у больного ЖДА. Однако верификация диагноза должна сопровождаться обязательным исследованием уровня сывороточного железа, которое необходимо исследовать еще до того, как больному будут назначены лекарственные препараты железа или проведены трансфузии эритроцитов.

Важным лабораторным показателем ЖДА является определение общей железосвязывающей способности сыворотки, отражающей степень ее «голодания» и насыщения белка трансферрина железом. При ЖДА ОЖСС всегда повышена, а коэффициент насыщения трансферрина железом резко снижен.

Снижение уровня железосодержащего белка ферритина является существенным диагностическим критерием ЖДА с высокой специфичностью. Ферритин характеризует величину запасов железа в организме. Поскольку истощение запасов железа является обязательным этапом формирования ЖДА, то сниженный уровень ферритина является одним из специфических признаков железодефицитного характера гипохромной анемии.

Дополнительными методами определения запасов железа в организме могут служить подсчет числа сидеробластов костного мозга и количества железа в моче после введения препаратов, связывающих железо (десфераловый тест с 500 мг десферала). В норме за сутки с мочой выводится 0,6–1,3 мг железа. Количество сидеробластов при ЖДА значительно снижено вплоть до полного их отсутствия, а содержание железа в моче после введения десферала не увеличивается.

Дифференциальная диагностика ЖДА осуществляется, в первую очередь, с другими гипохромными анемиями — сидероахрестическими, анемиями хронических заболеваний (железоперераспределительными), некоторыми видами гемолитических анемий.

Сидероахрестические анемии (железонасыщенные) имеют гипохромный характер, содержание железа в организме и его запасы в депо находятся в пределах нормы или даже повышены, однако вследствие генетического или приобретенного дефекта обмена порфиринов нарушается включение железа в молекулу гемоглобина. В результате этого развивается анемия с резким снижением цветового показателя при повышенном содержании сывороточного железа.

Один из видов наследственных гемолитических анемий, свя­занных с нарушением синтеза цепей глобина, называется талассемия. Наиболее часто встречается нарушение синтеза b-цепи (b-талассе­мия), реже — a-цепи (a-талассемия). В клинике внутренних болезней наибольшее значение имеет гетерозиготная b-талассемия. Вследствие неполноценности молекулы гемоглобина при талассемии происходит нарушение использования железа, соответст­венно концентрация его в сыворотке крови нормальная или повы­шенная, а ОЖСС снижена. В отличие от других форм гипохромных анемий при талассемии наблюдаются клинико-лабораторные признаки гемолиза — повышение содержания ретикулоцитов крови, уровня не­прямого билирубина, увеличение селезенки. Морфологической осо­бенностью эритроцитов при талассемии является наличие большого числа мишеневидных эритроцитов. Диагностическое значение может иметь указание на семейные случаи заболевания.

Анемии хронических заболеваний (железоперераспределительные) развиваются при различных воспалительных заболеваниях как инфекционного, так и неинфекционного происхождения. При всем многообразии патогенетических механизмов развития таких анемий одним из основных считается перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, которая активируется при различных воспалительных и опухолевых процессах. Поступающее в организм и высвобождающееся из разрушающихся эритроцитов железо переходит в депо, где и накапливается в макрофагальных клетках в виде белка ферритина. Включение железа в процессы костномозгового кроветворения при этом снижено. Истинного дефицита железа при этих анемиях нет. Наиболее часто железоперераспределительные анемии формируются при таких инфекционно-воспалительных заболеваниях, как активный туберкулез различной локализации, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания (абсцессы брюшной полости, легких, почек, эмпиема плевры и др.), инфекции мочевыводящих путей, холангит. Среди неинфекционных заболеваний подобный вариант анемий может развиваться при системных заболеваниях соединительной ткани, в частности, при ревматоидном артрите, опухолях различной локализации без хронических и острых кровопотерь. Обычно анемии сочетаются с признаками активного воспалительного процесса.

Лечение ЖДА. Целью лечения больных ЖДА является получение полной клинико-гематологической ремиссии, которая достигается возмещением дефицита железа в крови и тканях, и предполагает восстановление эритропоэза, коррекцию висцеральных проявлений сидеропении, а, при возможности, устранение причин формирования дефицита железа.

При выявлении причины развития ЖДА основное лечение должно быть направлено на ее устранение.

В ряде ситуаций радикальное устранение причины ЖДА невозможно, в этих случаях больным показана комплексная терапия, предполагающая оптимизацию режима питания и назначение лекарственных средств, содержащих железо.

При организации питания больного с ЖДА следует иметь в виду, что существует два типа железа, содержащегося в пище: геминовое и негеминовое. Геминовое железо является составной частью гемоглобина и миоглобина, содержится в мясе, рыбе и составляет значительную часть всасывающегося железа. Негеминовое железо находится в продуктах растительного происхождения. Пища содержит как геминовое, так и негеминовое железо в виде ионов Fe²⁺ и Fe³⁺, однако в желудочно-кишечном тракте всасывается лишь геминовое железо и ионы двухвалентного железа. Основными продуктами, содержащими легко всасываемое железо, являются мясо и печень, причем железо усваивается как из сырых, так и из жареных и вареных продуктов. Всасывание железа из различных продуктов неодинаково: из мяса адсорбируется 12–18%, из печени — 5–11%, из яиц, хлеба, салата, бобов — 1–3%. Аскорбиновая кислота способствует всасыванию железа, а танин, находящийся в чае, кофе, наоборот, ингибирует всасывание.

Однако при назначении лечения больным ЖДА надеяться только на диету не следует, поскольку из лекарственных препаратов оно всасывается в 15–20 раз быстрее. В настоящее время основным методом лечения больных ЖДА является назначение препаратов железа (ПЖ). Необходимо подчеркнуть, что гемотрансфузия не является патогенетическим методом лечения при ЖДА и должна применяться только по жизненным показаниям (с учетом возможности инфицирования реципиента возбудителями заболеваний, передающихся через компоненты крови, в первую очередь, вирусами иммунодефицита человека, гепатитов и др.).

В клинической практике ПЖ применяются внутрь или парентерально. Путь введения их у больных ЖДА определяется конкретной клинической ситуацией.

При назначении ПЖ внутрь необходимо руководствоваться следующими основными принципами:

• использовать ПЖ с достаточным содержанием двухвалентного железа;

• назначать ПЖ, содержащие вещества, усиливающие всасывание железа;

• нежелателен одновременный прием пищевых веществ и лекарственных препаратов, уменьшающих всасывание железа;

• нецелесообразно одновременное назначение витаминов группы В, цианкобаламина и фолиевой кислоты без специальных показаний;

• избегать назначения ПЖ внутрь при наличии признаков нарушения всасывания в кишечнике;

• соблюдать достаточную продолжительность насыщающего курса лечения (не менее 1–1,5 месяцев);

• необходимость проведения поддерживающей терапии ПЖ после нормализации показателей гемоглобина.

Для адекватного прироста показателей красной крови у больных ЖДА необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается.

При выборе ПЖ следует ориентироваться не только на содержание в нем общего железа, но, в первую очередь, на содержание двухвалентного железа. В настоящее время с помощью современной технологии производятся ПЖ с замедленным высвобождением микроэлемента (сорбифер дурулес, фенюльс, ферро-градумет), что обеспечивает пролонгированный эффект и снижает частоту нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Входящие в состав многих лекарственных форм ПЖ аскорбиновая кислота, цистеин, фруктоза усиливают всасывание железа. Необходимо учитывать и то, что при одновременном применении некоторых пищевых веществ (фосфорная кислота, кальций, фитин, танин) и медикаментов (антибиотики тетрациклинового ряда, антациды) всасывание железа уменьшается. Для лучшей переносимости ПЖ следует принимать во время еды, однако при приеме ПЖ перед едой всасываемость железа выше.

В процессе динамического наблюдения и контроля показателей картины красной крови следует иметь в виду, что при адекватных дозах ПЖ на 7–10-й день лечения происходит повышение числа ретикулоцитов. Повышение уровня гемоглобина при этом отмечается через 2–3 недели от начала лечения. Нормализация показателей красной крови наступает только через 5-8 недель. Однако общее состояние больных улучшается гораздо раньше. Тем не менее, не рекомендуется прекращать лечение после нормализации гемоглобина и эритроцитов, так как рост этих показателей гемограммы еще не означает восстановления в организме депо железа. После 2–3-месячного лечения и ликвидации гематологической картины анемии терапия не прекращается, но доза ПЖ уменьшается вдвое. Такой курс продолжается еще 3 месяца.

Причины неэффективности терапии ПЖ при приеме внутрь:

• отсутствие дефицита железа при неправильной трактовке природы анемии и ошибочного назначения ПЖ;

• недостаточная дозировка ПЖ вследствие недоучета количества двухвалентного железа;

• недостаточная продолжительность курсовой терапии ПЖ;

• нарушение всасывания ПЖ, назначаемых внутрь больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта;

• одновременный прием препаратов, нарушающих всасывание железа;

• наличие хронических (нераспознанных или недооцененных) кровопотерь, чаще из желудочно-кишечного тракта;

• сочетание ЖДА с другими видами анемий (В₁₂-дефицитной, фолиеводефицитной).

Современные железосодержащие препараты вызывают незначительные побочные эффекты, среди которых наиболее часто регистрируются тошнота, анорексия, металлический привкус во рту, запоры, реже — поносы.

В ПЖ для парентерального применения железо всегда находится в трехвалентной форме.

Показаниями для парентерального назначения ПЖ являются:

• нарушение всасывания при патологии кишечника (энтериты, синдром мальабсорбции, резекция желудка по Бильрот II с выключением двенадцатиперстной кишки и др.);

• обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;

• непереносимость ПЖ для приема внутрь;

• необходимость быстрого насыщения организма железом (перед предстоящим оперативным вмешательством).

При парентеральном введении ПЖ возможны такие побочные эффекты, как флебиты, инфильтраты, потемнение кожи в местах инъекций, аллергические реакции, в том числе тяжелые (анафилактический шок).

Назначение ПЖ противопоказано:

• при заболеваниях, связанных с накоплением железа в организме (идиопатический и трансфузионный гемосидероз, гемохроматоз);

• при всех видах анемий, не связанных с дефицитом железа (апластические, гемолитические и др.);

• при повышенной чувствительности к ПЖ.

Диспансерное наблюдение за больными ЖДА при сохраняющейся гематологической ремиссии осуществляется не менее 3 лет, т.к. более раннее снятие с учета, особенно при сохраняющемся факторе риска, приводит к рецидиву заболевания.

При успешном лечении ЖДА после достижения полной клинико-гематологической ремиссии целесообразно проведение поддерживающей терапии при сохраняющемся источнике кровопотери. Например, у женщин с гиперполименореей в конце менструации рекомендуется прием ПЖ 7–10-дневными курсами в полной дозировке на протяжении 3–4 циклов.

При исходно тяжелой степени анемии и длительном ее течении в прошлом, а также при сохранении источника кровопотери необходимо проводить курсы терапии 1 раз в 4–6 месяцев под контролем уровня гемоглобина и показателей метаболизма железа.

Профилактика ЖДА. ЖДА, как наиболее распространенное заболевание среди хронических неспецифических болезней, требует ранней диагностики, своевременного и адекватного лечения независимо от стадии дефицита железа и его тяжести. Выявление лиц, имеющих факторы риска развития анемии, проведение превентивных мероприятий, препятствующих формированию сидеропении, позволит снизить развитие и прогрессирование ЖДА.

Профилактика ЖДА должна проводиться в группах лиц, имеющих факторы риска: недоношенные дети, дети от многоплодной беременности, девушки в пубертатном периоде при быстром росте, плохом питании, при интенсивных занятиях спортом, доноры.

Развитие ЖДА следует профилактировать у всех женщин с гиперполименореей, у беременных, особенно когда повторная беременность следует вскоре за предыдущей, а также у беременных, в прошлом страдавших от ЖДА. Профилактическое лечение должно быть предусмотрено и пациентам с постоянной кровопотерей из желудочно-кишечного тракта, радикальное устранение которой невозможно.