Кандидат медицинских наук, доцент с.А. Сергеев атеросклероз

Болезни сердца до 80 лет – это не

Божья воля или действие природы,

а вина самого человека.

Поль Д. Уайт, 1970 г.

Атеросклероз (АТ) -чрезвычайно распространенное заболевание, осложнения которого выступают самой частой причиной смерти и стойкой нетрудоспособности во всех развитых странах мира. Его жертвами являются преимущественно мужчины. Они нередко погибают внезапно, причем в наиболее продуктивном периоде своей жизни, и очевидно, что общие человеческие и социальные потери от АТ огромны. Таким образом, АТ является болезнью большой социальной и экономической значимости.

АТ - это длительно протекающее хроническое заболевание,при котором происходитсистемное специфическое поражение артерий мышечно-эластического типа в виде очагового разрастания в их стенках соединительной ткани в сочетании с липидной инфильтрацией и отложением солей кальция. Это приводит к уплотнению и сужению просвета сосудов и развитию в них дистрофических, некробиотических и склеротических процессов с развитием органных и общих расстройств кровообращения. Их клинические проявления определяются локализацией поражения сосудистых регионов. Часть из них выделена в самостоятельные синдромы и даже нозологические формы. Примером тому может служить ИБС - болезнь, которую ВОЗ охарактеризовала как «величайшую эпидемию человечестваXXвека». К сожалению, она перешагнула и вXXIвек. Все это указывает на важность предупреждения, раннего выявления и лечения АТ, особенно коронарной и церебральной его локализаций как наиболее распространенных.

АТ – проблема междисциплинарная. Она в равной степени важна для кардиологов, неврологов, терапевтов, сосудистых хирургов и ангиологов. В связи с актуальностью проблемы АТ в России созданы Национальное Общество по Атеротромбозу – НОАт, Национальная ассоциация по борьбе с инсультом –NABI, Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов.

Термин атеросклерозвпервые предложен в 1904 г., а с 1934 г. он выделен в самостоятельную нозологическую форму. Изменения стенки артерий при АТ описаны Морганьи и Крювелье более 200 лет назад (цит. по Ильинскому Б.В., 1960).

В последние 30 лет заговорили об очень важном осложнении АТ – атеротромбозе(АТЗ), являющемся ведущей причиной смертности в мире. АТЗ является морфологическим субстратом большинства артериальных катастроф и имеет универсальный характер. Он часто выявляется в нескольких сосудистых бассейнах.

Термин «АТЗ» появился тогда, когда специалисты поняли, что в основе коронарных, церебральных и периферических сосудистых заболеваний лежит единая патология, представленная двумя взаимозависимыми процессами: атеросклерозом и тромбозом. Этот термин впервые использовали в 1984 г. Дж. Кистлер, А.Х. Роппер и Р.К. Хирос.

Академик И.В. Давыдовский считал АТ не медицинской, а биологической проблемой, связанной с возрастной инволюцией организма. По И.В. Давыдовскому, АТ - проблема геронтологическая, не имеющая отношения к нозологии. Поэтому этиологию и патогенез АТ он рассматривал с позиций биологических проблем геронтологии, общефизиологических процессов естественного старения (увядания) организма.

Однако время показало, что в подавляющем большинстве случаев АТ является заболеванием, чреватым серьезными последствиями и осложнениями. Лишь у небольшой части населения он представляет закономерный физиологический итог (финал) старения организма.

Для рациональной профилактики и лечения различных проявлений АТ необходимо знать причины и механизмы развития этого заболевания.

Этиология атеросклероза. Существует более десятка теорий происхождения АТ, наиболее значимыми из которых являются следующие.

1. Теория дискразии К. Рокитанского(1844), явившаяся одной из первых, объясняющих развитие АТ, однако в свое время она не получила должного распространения. Рокитанский считал первопричиной всех измененийотложения фибрина в сосудистой стенке.

2. Теория Р. Вирхова(1856), связывающая развитие АТ сотложением холестерина(ХС) в стенках артерий, инициирующим воспаление и деление клеток эндотелия сосудистой стенки и появление избыточного количества гладкомышечных клеток (ГМК). Представления об АТ значительно расширились с появлением электронного микроскопа, позволившего выявить сложные структурные и функциональные перестройки в сосудистой стенке, являющейся своеобразной мишенью атеросклеротического процесса. Закономерным является вопрос, что заставляет в прошлом «нормальные» ГМК появляться в больших количествах. Не исключена роль мутации и наступающей при этом перестройки в их хромосомном аппарате. Сегодня доказано, что атеросклеротические бляшки происходят из одной клетки и являются моноклональными. Заслугой Вирхова является то, что он правильно определил значение тромбоза в атерогенезе. Сегодня мы хорошо знаем, что посмертные тромбы могут самостоятельно лизироваться и поэтому на секции не всегда определяются.

3. Теория холестериновой инфильтрации Н Н. Аничкова и С.С. Халатова (1915), которая была широко распространена началеXXвека. В опытах на кроликах при длительном скармливании им больших доз ХС (яичного желтка) они получили экспериментальную модель АТ. При этом ученые находили в сосудах массивные отложения ХС.

С.С. Халатов (1946) определил АТ, как липоидно-инфильтративный процесс, в основе которого лежат сдвиги липидно-холестеринового и белкового обмена. Н.Н. Аничков (1956) полагал, что АТ – это системное поражение, основным проявлением которого является липоидная инфильтрация сосудистой стенки.

4. Инфильтрационная теория Пейджа(1954). В противовес Н.Н. Аничкову и С.С. Халатову Пейдж придавал решающее значение не экзогенным, а эндогенным факторам нарушения синтеза и ассимиляции ХС. Согласно его теории, при АТ нарушается прохождение липопротеинов (ЛП) через сосудистую стенку, где происходит их задержка во внутренней оболочке с последующим высвобождением липидов, преимущественно ХС. Причину этого явления он усматривал в изменении состава крови с наличием в ней избыточного количества ХС, ЛП и нарушениях проницаемости самой артериальной стенки.

5. Обменная гиперлипидемическая теория Д. Фредриксона(1967, 1972), связанная с нарушением обмена атерогенных и антиатерогенных липидов. Новым шагом в разработке проблемы АТ явились данные Фредриксона о 5 типах дислипопротеидемий (ДЛП). Он показал, чтоII(А и В) иIVих типы являются атерогенными.

К числу первичных гиперхолестеринемийотносятся: семейная гиперхолестеринемия, полигенная гиперхолестеринемия на фоне генетической предрасположенности, реализующаяся под влиянием внешних факторов (ожирение, диета) и семейная комбинированная гиперлипидемия (IIА,IIБ,IVтипы по Фредриксону).

Таблица 1

Классификация гиперлипидемий ВОЗ

Тип ДЛП	Повышенный уровень	ХС	ТГ	Атерогенность	Встречаемость	Возможные клинические проявления
IIА	ЛПНП	↑↑	N	+++	10%	Липоидная дуга роговицы, АГ
IIБ	ЛПНП и ЛПОНП	↑↑	↑↑	+++	40%
IV	ЛПОНП	Nили ↑	↑↑	+	45%	ИБС, АГ

Примечание: классификация приведена не полностью, а лишь те типы ДЛП, которые имеют отношение к развитию АТ, АТЗ, ИБС и АГ.

Вторичные гиперхолестеринемиивозникают при сахарном диабете (СД), заболеваниях почек, печени и желчных путей, гипотиреозе, панкреатитах, ожирении. Вторичная гиперлипидемия встречается значительно чаще первичной.

6. Нервно-метаболическая теория А.Л. Мясникова(1960) сводится к нарушению трофической функции коры большого мозга и гипоталамуса. Нервный фактор определяет развитие АТ не только посредством вазомоторных влияний, но и путем воздействия на процессы белково-жирового обмена, особенно ХС. Не случайно, что АТ часто сочетается с другими болезнями обмена – ожирением, подагрой, желчнокаменной болезнью.

7. Генетическая теория.Наследственные факторы (наследственное предрасположение) имеют значение для развития АТ в молодом возрасте, особенно у мужчин. По-видимому, по наследству передаются дефекты метаболизма.

8. Теория нарушенного гемостаза.Нарушение равновесия свертывающей и противосвертывающей систем способствует прогрессированию АТ, т.к. фибриноген и фибрин являются постоянными компонентами бляшек. Замечено, что с возрастом равновесие нарушается в сторону гиперкоагуляции.

9. Тромбогенная теория появилась в 40-50-х годах ХХ столетия и предполагает, что гиперкоагуляция крови развивается за счет снижения синтеза простоциклина сосудистой стенкой и усиления синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами. Нарушения гемостаза, ухудшение реологических свойств крови приводит к образованию микротромбозов и замедлению микроциркуляции. Известно, что жидкое состояние крови обеспечивается системами коагуляции и фибринолиза. С возрастом это равновесие нарушается в сторону гиперкоагуляции. Согласно тромбогенной теории, атеросклеротическая бляшка представляет своеобразный итог пристеночного тромбоза, в образовании которого ведущую роль играютугнетение фибринолизаиусиление функции тромбоцитов.

10. Аутоиммунная теория.И сегодня иммунологические аспекты патогенеза АТ исследованы мало. В настоящее время создана аутоиммунная теория патогенеза АТ (Иоффе В.И. и др., 1973; Климов А.Н., Зубжицкий Ю.Н., 1979; Нагорнев В.А. и др., 1985). Из сыворотки крови и сосудистой стенки выделен аутоиммунный комплекс, где антигенами являются липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) и реже - липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

11. Макрофагальная теория АТLeary(цит. по А.М. Вихерту, В.С. Жданову, 1976) предполагает, что липиды в стенке сосуда избирательно накапливаются клетками рыхлой соединительной ткани. Моноциты захватывают денатурированные ЛП, проникают в стенку сосуда и дают начало липидным пятнам, а позже атеросклеротическим бляшкам (RossR., 1993).

12. Вирусная и инфекционная теория К. Фабриканта (цит. по Н.А. Ардаматскому, 1999) связывает злокачественное течение АТ с последствиями генерализациивируса простого герпеса(ВПГ). Эти исследования и данные других авторов показали, что рецидивы АТ происходят чаще в марте и ноябре, трансмуральные инфаркты миокарда и инсульты - в ноябре. Именно в эти месяцы резко нарушается дезинтеграция вирусных частиц и инактивация вирусных токсинов и их ферментов. Имеет значение и выявление хламидийного, микоплазменного, трихомонадного инфицирования, т.к. оно является фоном вирусного инфицирования. Не исключена возможность депонирования в них вируса Эпштейн-Барр. Некоторые авторы предполагают наличие вируса у женщин, страдающих пиелонефритом, гестозами и хроническим бронхитом. Конечно, желательны серьезные исследования в этом направлении, т.к. сейчас мы нередко видим развитие инфаркта миокарда у молодых женщин, причиной которого является возможное инфицирование. Применение вирусоцидных средств и статинов положительно влияет на клинические проявления болезни. В литературе имеются указания об активации АТ после гриппа. Эти данные впервые были опубликованы в 1995-1999 годах ХХ столетия.

Приведенные теории расширяют и углубляют наши представления об АТ. При внимательном рассмотрении каждой из них очевидно, что они содержат рациональное зерно. Вместе с тем, несмотря на наличие многочисленных теорий АТ, нарушение липидного и, в частности, холестеринового обмена является в подавляющем большинстве случаев определяющим фактором развития АТ. Наибольшее признание получила инфильтрационно-комбинационная (холестериновая) теория. Согласно этой теории, возникновение АТ определяется взаимоотношением атерогенных ЛП с артериальной стенкой.

Факторы риска атеросклероза. Принято считать, что АТ являетсяполиэтиологическим заболеванием, при котором ряд экзогенных и эндогенных факторов риска (ФР) приводят к развитию поражения сердечно-сосудистой системы. Описано более 246 ФР. Однако практическое значение из них имеют следующие ФР:

1. За гиперхолестеринемиейпризнается ведущая роль в развитии АТ, хотя она и не всегда является обязательным условием. По-видимому, липоидоз артерий, выявляемый в детском и юношеском возрасте, следует рассматривать как способствующее условие. Холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – главный фактор риска АТ. Целевые уровни ХС ЛПНП в исследованииCOURAGEдостаточно низкие (2,2 ммоль/л), т.е. ниже американских рекомендацийNCEPATPII(2,6 ммоль/л). Если результатыCOURAGEбудут положительными, то это может изменить тактику лечения больных стабильной и нестабильной стенокардией в пользу «агрессивного» снижения уровня ХС.

2. Гипертриглицеридемия.По мнениюH.Brewer(2000), уровни триглицеридов (ТГ) могут повышаться как за счет «хороших» липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), так и «плохих» ТГ липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП).

3. Артериальная гипертония(АГ), изменяя гемодинамику, травмирует интиму (эндотелий) и является фактором, усиливающим развитие АТ за счет накопления в сосудистой стенке кислых мукополисахаридов.

4. Гормональные факторы.Так,сахарный диабет (СД) способствует развитию АТ, особенно у лиц пожилого возраста за счет поражения поджелудочной железы. У молодых людей это влияние на развитие заболевания менее выражено. Приповышенной функции щитовидной железы (гипертиреозе и тиреотоксикозе)клинические проявления АТ обычно отсутствуют.Снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз), напротив, способствует развитию АТ.Эстрогеныуменьшают содержание ХС и β-липопротеидов (β-ЛП) в крови. Этим, в частности, объясняется более позднее развитие АТ, особенно венечных артерий, у женщин. Влияниеандрогенови возможное участие в формировании АТглюкокортикоидовтребуют дальнейшего изучения.

5. Роль социальных факторовогромна. Прогрессирующаяурбанизация населения, частые стрессорные и конфликтные ситуации, отрицательные эмоции, нервно-психическое перенапряжение, депрессии способствуют быстрому развитию и прогрессированию АТ, особенно в коронарных артериях. Морфологически АТ выражен сильнее у лиц умственного труда и жителей крупных городов, нежели у сельского населения, занимающегося физическим трудом.

6. Ожирение и малая физическая активность (гиподинамия)усиливают анатомические и клинические проявления АТ. Ожирение в сочетании с АГ и СД участвуют в формировании метаболического синдрома (МС).

7. Большое значение придается курению.Kruger(1972) выделил особую, «сигаретную» форму инфаркта миокарда, протекающую нетипично у больных с астенической конституцией на фоне гипотонии в отсутствие других выраженных факторов риска АТ. Вероятно, ведущая роль здесь отводится нарушению регионарного кровотока. Следует заметить, что курение является весьма неблагоприятным фактором в возникновении многих внутренних заболеваний.

Известно, что у курильщиков инфаркт миокарда развивается в 3,3 раза чаще. Действие курения связывают с:

• увеличением потребности миокарда в кислороде;

• повышением тромбообразующих свойств крови;

• спазмом коронарных сосудов;

• ростом содержания окиси углерода в крови;

• повышением выброса катехоламинов;

• повреждением эндотелия;

• нарушениями ритма и проводимости.

8. Данные по алкоголю противоречивы. Алкоголь улучшает реологические свойства крови, повышает уровень ХС («хорошего» ХС) ЛВПВ и, тем самым, обладает умеренным антиатерогенным действием. Известно, что употребление его в малых дозах (не более 30 мл/сутки в перерасчете на этанол для мужчин и 2/3 этой же дозы для женщин или 100-150 грамм красного вина) уменьшает риск развития АТ и ИБС (Чазов Е. И., 2004). Происходящее при этом повышение в крови уровня антиатерогенного ХС («хорошего» холестерина) ЛПВП уменьшает риск развития артериального тромбоза.

Интересен, в связи с этим, «французский парадокс»- относительная редкость АТ обнаружена у лиц, принимающих жирную пищу и красное вино. При употреблении красного вина образуется галловая кислота, которая якобы повышает защитные реакции организма. Этот режим питания в условиях России вряд ли приемлем. Понятие «умеренное» воспринимается населением неоднозначно. Сегодня в мире нигде не предлагается употребление алкоголя из-за трудности дозирования. Польза красного вина сейчас вообще подвергается сомнению. А вот к «Шампанскому брют» отношение другое: оно в малых дозах действительно обладает умеренным антиатерогенным действием, снимает депрессию и улучшает настроение.

АТ является мультифакториальным заболеванием и чем больше число ФР, одновременно воздействующих на организм, тем выше вероятность развития АТ.

Главными факторами риска АТ на сегодня считаются:

• артериальная гипертония;

• гиперхолестеринемия;

• курение.

Они входят в «большую тройку» ФР (Карпов Р., Дудко В., 2000).

Патогенез атеросклероза.Н.Н. Аничков (1912) писал: «Без холестерина нет атеросклероза». Сегодня мы говорим: «Без атерогенной дислипидемии нет атеросклероза». К числуатерогенных липидовотносятся ЛПНП и ЛПОНП.Антиатерогенным действиемобладают ЛПВП. АТ развивается, если резко изменяется соотношение между атерогенными и антиатерогенными ЛП. Это нарушенное соотношение носит названиедислипидемии. Именно ДЛП создает благоприятные условия для проникновения атерогенных ЛП в интиму артерий. Патогенетическая роль нарушений липидного обмена при АТ неоспорима (Карпов Р., 2000).

Неправильно считать, что «быть или не быть атеросклерозу» (Климов А.Н., 1983), зависит только от ДЛП. Немаловажную роль в этом патологическом процессе играет измененная проницаемость артериальной стенки для ЛП. ДЛП в сочетании с повышенной сосудистой проницаемостью активизируеттромбогенные факторыи способствует появлению факторов роста тромбоцитов, приводящих к адгезии, агрегации тромбоцитов и выделению биологически активных веществ (БАВ). Эти процессы совокупно способствуют размножению и делению ГМК, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки.

Основными звеньями патогенеза АТявляются:

1. Нарушение трофической функции коры большого мозга и гипоталамуса;

2. Понижение функции щитовидной и половых желез;

3. Снижение интенсивности обмена веществ;

4. Нарушение липидного и белкового обмена;

5. Недостаточная физическая активность.

Таким образом, механизм возникновения АТ обусловлен нарушением взаимодействия метаболических, нейрогуморальных и клеточных факторов крови со стенкой артерии. Это сложный, многоэтапный и стадийный патологический процесс, поражающий интиму артерий крупного и среднего калибра.

Стадии атерогенеза. Атеросклеротические изменения происходят во внутренней оболочке артерий. Этот процесс протекает в три стадии:

• жировая полоска;

• фиброзная бляшка;

• комплексные нарушения.

Интима– тонкая прослойка соединительной ткани, отделенная от гладкомышечной оболочки –медии– эластической мембраной и обращенная в просвет сосуда монослоем эндотелиальных клеток, образующих гладкую неадгезивную поверхность.Эндотелий– полупроницаемая мембрана, на которой расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в том числе к ЛПНП. Эндотелий секретирует вазоактивные субстанции (эндотелин, простациклин, оксид азота), а также факторы свертывающей и антикоагулянтной систем, играя ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и коагуляции.

Пусковым механизмом развития АТявляется реакция на повреждение, т.е.дисфункция эндотелия, которая характеризуется повышением проницаемости и адгезии с увеличением секреции прокоагулянтных и сосудососуживающих факторов.

Дисфункцию эндотелиявызывают многие факторы: гемодинамические (АГ), гормональные (гиперинсулинемия), инфекционные, токсические и др.

Основные функции сосудистого эндотелия:

1. Высвобождение вазоактивных агентов:

• оксида азота (NO);

• эндотелина;

• ангиотензина I(AI) и, возможно, ангиотензинаII(AII);

• простациклина;

• тромбоксана.

2. Обеспечение антикоагулянтной и фибринолитической тромборезистентной поверхности эндотелия за счет:

• образования простациклина и NO-естественных дезагрегантов;

• образования тканевого активатора плазминогена (tPA);

• экспрессии на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин, и гепариноподобных гликозаминогликанов.

3. Иммунные функции:

• представление антигенов иммунокомпетентным клеткам;

• секреция интерлейкина-1 (стимулятора Т-лимфоцитов).

4. Ферментативная активность:

• экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): конверсия AIвAII.

5. Участие в регуляции роста ГМК:

• секреция эндотелиального фактора роста;

• секреция гепариноподобных ингибиторов роста.

6. Защита ГМК от вазоконстрикторных влияний:

• сохранение целостности эндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например, ацетилхолина.

Ведущим повреждающим факторомявляется повышение уровня ЛПНП. При гиперхолестеринемии структура эндотелия обычно изменяется. Увеличение содержания ХС и соотношения холестерин/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток нарушает их барьерную функцию и повышает проницаемость для ЛПНП. Наиболее атерогенны ЛПНП, подвергшиеся перекисному окислению. Они преимущественно проникают в интиму и сами повреждают структурные элементы эндотелия и интимы.

Одновременно интима инфильтрируется моноцитами, трансформирующимися в макрофаги, которые захватывают окисленные ЛПНП. В результате деструкции ЛПНП в макрофагах накапливаются эфиры ХС, и макрофаги перерождаются в пенистые клетки. Скопление макрофаговпод эндотелием и образует липидные полоски, являющиеся первым морфологическим этапом развития атеросклеротической бляшки. Часть пенистых клеток подвергается самопроизвольному разрушению – апоптозу – с выходом кристаллов ХС во внеклеточное пространство.

ГМК, мигрировавшие в места накопления липидов, пролиферируют и, резко изменив свойства, начинают продуцировать коллаген, эластин и глюкозаминогликаны – основу соединительно-тканной капсулыбляшки. Считается, что ГМК участвуют в атеросклеротическом процессе.

Ядро бляшки состоит из пенистых клеток по периферии, кристаллов ХС и его эфиров, остатков коллагена. Ядро растет в результате постоянного разрушения макрофагов, содержащих липиды. Продукты разрушения макрофагов высоко тромбогенны за счет выделяемого макрофагами тканевого фактора и остатков коллагена.

В последние годы широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этиологии и патогенезе АТ. В ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты - циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ), катализирующие перекисное окисление арахидонита и других полинасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с образованием циклических и алифатических эндоперекисей соответственно. В зонах атеросклеротического поражения аорты отмечено увеличение содержания фосфолипидов, ТГ, свободного и, особенно эстерифицированного ХС, т.е. липидных фракций, которые являются потенциальным субстратом ПОЛ.

Клиническое и прогностическое значение АТ зависит от количества поврежденных (эрозия, трещина, надрыв, разрыв) бляшек. Эти повреждения зависят от стадии развития и морфологических особенностей атеросклеротической бляшки. На ранних этапах такие бляшки называются нестабильными, «ранимыми» и «усталыми». Они имеют большое асимметрично (и эксцентрично) расположенное ядро с большим количеством липидов и макрофагов с тонкой покрышкой. Эти бляшки не вызывают гемодинамических расстройств и не выявляются при ангиографии.

Основной причиной нестабильности бляшкиявляется воспалительный процесс, вызванный окислением ЛПНП и образованием цитокинов, приводящих бляшку в предтромботическое состояние.

Нарушение целостности покрышки (эрозия, трещина, надрыв, разрыв) приводит к контакту высокотромбогенных субэндотелиальных структур и неизбежному образованию тромба с частичной или полной окклюзией сосуда, ведущей к ишемическому некрозу органа. В связи с этим различают модифицируемые и немодифицируемые факторы риска АТ и АТЗ(табл. 2).

Таблица 2