11

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

Утверждаю

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка

для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №12:

Фармакотерапия болезней жёлчевыделительной системы

Количество часов: 4 Место проведения: учебная комната

Исполнитель проф. Ю.А.Куликов

Воронеж — 2009

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. кафедрой клинической фармакологии,

профессор ____________В.М.Щербаков.

Содержание методической разработки

1. Цель занятия

2. Время занятия

3. Место занятия

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы

5. Условные сокращения, основные понятия и положения темы

6. Тестовые задания

7. Задание к следующему занятию

8. Контрольно-измерительные материалы (студентам не представляются)

1. Цель занятия:

закрепление знаний по симптоматике, этиологии и патогенезу туберкулёза, углубление знаний по клинической фармакологии антибиотиков, усвоение принципов (стандартов) рациональной антибиотикотерапии туберкулёза.

2. Время занятия— 120 мин.

3. Место занятия— учебная комната.

4.Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып IV / Под ред. А.Г. Чучалина.- М., 2003.-928 с.

2. Лекция № 12 по курсу клинической фармакологии.

3. Таблицы: схема гепатоцита, схема строения жёлчновыделительной системы.

Вопросы фронтального опроса:

1) Какие микроорганизмы относятся к вирусам?

2) Перечислите важнейшие функции печени.

3) Дайте определение понятию цитопротектор.

4) Назовите важнейшие этиологические факторы гепатитов.

5. Условные сокращения, основные понятия и положения темы

ХЦК - холецистокинин - гормон, ответственный за опорожнение желчного пузыря, происходящего после приема пищи.

СО - сфинктер Одди – мышечная структура, регулирующая давление в дистальной части желчного и панкреатического протока в месте их выхода в нисходящую часть двенадцатиперстной кишки.

ЦП – цирроз печени.

УЗИ печени позволяет определить размеры органов – печени и селезенки, плотность их паренхимы, визуализировать наличие узлов и распространение процесса, выявить признаки портальной гипертензии.

Компьютерная томография – более информативный метод, особенно у больных с асцитом и выраженным метеоризмом; позволяет получить информацию о плотности, печеночной ткани; хорошо улавливаются даже небольшие количества асцитической жидкости.

Пункционная биопсия печени – наиболее информативная процедура, поскольку позволяет провести гистологическое исследование биоптата, определить вид патологического процесса и его стадию.

Болезни печени:

-вирусные гепатиты;

-фиброзы и циррозы печени;

-гельминтозы;

-печёночные паренхиматозные гипербилирубинемии (Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона);

-редкие болезни: гемохроматоз, болезнь Вильсона, аутоиммунные поражения; обструкция печёночных вен (синдром Бадда-Киари), тромбоз воротной вены;

-опухоли.

Болезни жёлчных путей:

-дисфункциональные расстройства билиарного тракта,

-холецистит,

-жёлчнокаменная болезнь,

-постхолецистэктомический синдром.

Фиброз печени - болезнь, проявляющая себя разрастанием в печени соединительной ткани, портальной гипертензией, гиперспленизмом, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

Причины:

-как одно из проявлений наследственного нарушения синтеза коллагена,

-шистоматоз.

Лечение: ГКС, интерфероны, простагландины, колхицин; спленэктомия.

Цирроз печени (ЦП) – диффузный патологический процесс в печени, характеризующийся разрастанием соединительной ткани (фиброзом) и развитием той или иной степени недостаточности функции печени.

Причины ЦП:

-гепатиты,

-врождённый дефицит альфа-1-антитрипсина (у детей),

-шистоматоз и др.

Синдромы ЦП:

-болевой,

-желтушный,

-гепатомегалии,

-портальной гипертензии (асцит, спленомегалия, варикозное расширение разветвлений воротной вены) ,

-снижение функции поджелудочной железы

Жалобы больных ЦП – слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, нарушение сна, раздражительность; диспепсия.

Осложнения ЦП: печеночная кома, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (реже – желудка, кишечника), тромбоз в системе воротной вены, гепаторенальный синдром, формирование рака печени, сепсис.

Диагностика ЦП:

-анамнестические данные:

злоупотребление алкоголем, перенесенный вирусный гепатит В, С или D;

носовые кровотечения, диспептические расстройства, слабость, боли в животе и др.;

-объективные данные:

телеангиоэктазии в области плечевого пояса и лица,

эритема ладонных и пальцевых возвышений,

упадок питания и атрофия скелетной мускулатуры,

иктеричность склер;

лейкотромбоцитопения, анемия,

гипер–γ-глобулинемия, гипоальбуминемия, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия II, снижение протромбинового индекса.

Вторичная профилактика ЦП:

-предупреждения заражения острым вирусным гепатитом;

-категорический отказ от алкоголя;

-защита от гепатотоксических средств.

Этиотропная терапия ЦП отсутствует.

Используют:

-диету №5;

-прием белка уменьшают до уровня, при котором не появляются симптомы аммиачной интоксикации;

-поваренную соль ограничивают;

-дополняют рацион продуктами, богатыми калием;

-уменьшают объемы мясных белков, бобовых продуктов, содержащих триптофан, тирозин, цистин и метионин, которые являются источниками токсических метаболитов и аммиака.

Больные в неактивной компенсированной стадии цирроза печени в медикаментозной терапии не нуждаются.

Им периодически назначают: витамины В₆ и В₁₂, Вс, С, кокарбоксилазу, рутин, липоевую кислоту, экстракт расторопши; спиронолактон.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — заболевание, связанное с образованием конкрементов в желчном пузыре.

Этиология в полной мере неизвестна.

Патогенез. В результате перенасыщения жёлчи холестерином образуются микролиты, которые при застое желчи не удаляются в кишечник и начинают расти со скоростью 1-3 мм в год.

Предрасполагают к образованию холестериновых конкрементов:

-женский пол, пожилой возраст;

-чрезмерное употребление жирной пищи с высоким содержанием холестерина, животных жиров, сахара, сладостей;

-беременность;

-ожирение, голодание;

-заболевания подвздошной кишки;

-прием фибратов, эстрогенов, соматостатина и некоторых др. ЛС.

Ведущий симптом ЖКБ -желчная колика.

Желчная (билиарная, печеночная) колика — острый приступ висцеральной боли, наиболее частой причиной, которой служит преходящая обструкция конкрементом пузырного протока. Желчная колика продолжается от 15 мин. до 5-6 часов. Боль локализуется в эпигастральной области и правом подреберье, нередко иррадиирует в правое плечо. Боли возникают вечером или ночью. Пациент с коликой мечется от боли, не может найти положение, облегчающее боль. При этом может возникать рвота, не приносящая облегчения. Для желчной колики изменения в лабораторных анализах крови и мочи не характерны.

При прогрессировании ЖКБ колики повторяются чаще, приобретают затяжной характер, постепенно боль становится постоянной, что может сопровождать лихорадкой и желтухой и свидетельствует о развитии таких осложнений ЖКБ, как обтурация желчного протока и воспаление желчного пузыря.

Камненосительство — состояние, при котором наличие желчных конкрементов в пузыре не сопровождается клиническими симптомами, и конкременты выявляются случайно, либо при ультразвуковом исследовании (УЗИ), либо во время операции по другому поводу, либо при вскрытии.

Цели фармакотерапии ЖКБ:

-быстрое избавление от симптомов желчной колики;

-предупреждение осложнений ЖКБ и своевременное оперативное удаление конкрементов и желчного пузыря при рецидивирующих желчных коликах;

-предотвращение рецидива желчной колики после первого приступа;

-предотвращение развития симптомов ЖКБ при бессимптомном камненосительстве.

Действенных профилактических мер развития конкрементов желчного пузыря нет.

Профилактика развития желчных колик:

-нормализация массы тела;

-занятия физкультурой и спортом;

-исключение жирной пищи и сладостей;

-регулярный прием пищи каждые 3-4 ч;

-исключение длительных периодов голодания;

-прием достаточного количества жидкости (не менее 1,5 л в день).

Методы лечения заболевания:

-неинвазивные методы - использование препаратов желчных кислот;

-малоинвазивные методы - использование экстракорпоральной ударноволновой литотрипсии и прямого контактного литолиза конкрементов сложными эфирами;

-хирургические методы – ("золотой стандарт") - лапароскопическая холецистэктомия.

Гепатит А.

Основной путь заражения – энтеральный. Источник – больной человек.

Клиника – от субклинических проявлений до фатальных.

Инкубационный период- несколько недель (7-45 дней при гепатите А и 30-180 дней при гепатите В).

Продромальный период - от 2 дней до 2 недель: слабость, анорексия, отвращение к табаку, тошнота, миалгия, лихорадка. Эти симптомы обычно возникают при вирусных Г. При появлении желтухи симптомы продрома ослабевают.

Основные проявления: лихорадка, диспепсия, желтуха, боли в области печени (холестаз!), симптомы интоксикации (поражение ЦНС); возможны артриты, артралгии, сыпь(уртикарная), увеличение печени(гепатомегалия);в крови увеличиваются ферменты АлАт и ЛДГ_5.

Длительность основного периода у гепатита А=3-4 недели.

Исходы: выздоровление, хронизация (5-50%), острая печёночная недостаточность и смерть. Вирус гепатита А не вызывает хронического вирусоносительства.

Гепатит В.

Этиологический фактор - вирус гепатита В – двуспиральный ДНК- вирус. Имеет ряд мутантов, в результате чего инфекция может сохраняться, несмотря на активную иммунизацию против «дикого» типа вируса.

Высокоустойчив к внешним воздействиям. Теряет вирулентность при автоклавировании в течение 30 минут и при стерилизации сухим паром при 160˚С в течение 60 минут!

Основная масса случаев заболевания связана с использованием загрязнёных инструментов: игл, шприцев, приборов, зубоврачебного инструментария; реже – введением не проверенных на HBVпрепаратов крови.

Возможны также пути передачи: половой, при гемодиализе. Пути заражения: инъекционный, половой.

Клиника:инкубационный период = 4 нед.-6 мес. (около 50 дней).

Первые серологические маркеры появляются через 2 недели.

Признаки:лихорадка, желтуха, интоксикация, внепеченочные проявления: сыпь, крапивница, васкулит, артрит, гломерулонефрит, узелковый периартериит.

хронического гепатита в течение 6- 12 месяцев.

Прогноз: выздоравливают 95% больных. 5-10% имеют риск развития.

Профилактика - иммунизация(против гепатита А и В):

-пассивная против HAV-введение в/м 5 мл нормального человеческогоIg, противHBV-в/м введение гипериммунногоIgпо 500 ЕД дважды с интервалом в 1 месяц;

-активная иммунизация разработана против HBV: вакцина вводится в/м по 3 дозы дважды с интервалом в 6 месяцев.

Гепатит D-сопутствует или предшествует инфицированию гепатитом В. Сочетание гепатита В иDпротекает тяжело.

Гепатит Dможет вызвать обострение гепатита В и хронизацию процесса.

Вызывается неполным РНК – вирусом. Сопутствует или предшествует инфицированию гепатитом В. Перинатальная передача не играет большой роли.

Клиника сходна с клиникой гепатита В. СуперинфекцияDу человека, перенесшего гепатит В может и являющегося вирусоносителем, может вызвать обострение гепатита В и обусловить хронизацию процесса.

Гепатит С.

70% всех случаев гепатита С связаны с гемотрансфузиями. Иммуноферментный метод ELISA-3 дает почти 100% диагностическую гарантию

Гепатит Е.Вирус передается почти исключительно фекально-оральным путем. Болеют, в основном, люди от 15 до 40 лет.

Инкубационный период = 2- 9 недель (около 6 недель). В сыворотке вирус обнаруживается в течение 10 дней от появления клинических признаков. Желтушные формы возникают чаще, чем при других формах гепатитов.

Течение: болезнь протекает остро и заканчивается через 2-3 недели спонтанным выздоровлением, но до 1-2% больных умирает на высоте болезни.

Гепатит G. Эпидемиология не изучена, специфическое лечение не разработано. Путь передачи – парентеральный. Клиника – внутрипеченочного холестаза.

Менее частые причины гепатитов:алкоголь, вирус гепатита Е (энтеральный), Эпштейна-Барра, ЛС.

Редкие причины: цитомегаловирус, вирусы Коксаки А и В, простого герпеса, токсины грибов, химические веществава (железо, бензол, хлорированные нафталины, соединения свинца, четырёххлористый углерод), микоплазмы и др.

Хронизация инфекциидоказана для гепатитов, вызываемых вирусамиB,C,D,G. В.

Хронический гепатит (ХГ) — воспаление печени, продолжающееся более 6 мес. без тенденции к улучшению.

Лечение вирусных гепатитов.

Продолжительность курса 24 недели.

Быстрый, но нестойкий эффект дают

-ламивудин (внутрь 100 мг/сут, не I менее 12 мес.),

-фамцикловир.

Единственно эффективное ЛС при вирусном гепатите – это

-альфа-интерферон (в/м, п/к – 5-10 МЕ 3 раза в неделю, 4-6 мес – 12 мес.). При гепатитеD–альфа- интерферон9-10 МЕ 3 раза – 12-18 мес.

При гепатите С используют также рибавирин 600-1200 мг/сут – 6 мес. илиурсодезоксихолевую кислоту10-15 мг/сут/кг – не менее 6 мес.

Рибавирин применяют по 1000-1200 мг/сут в 2 приема + интерферон 3 МЕ 3 раза в неделю.

При аутоиммунном гепатите используются кортикостероиды (преднизолон в дозах= 0,6 мг/кг(40 мг) в сут. – 1-2 недели, далее 0,45 (третья неделя) и 0,25 (4-я) мг/кг);азатиоприн 1 мг/кг.

При алкогольном гепатите – адеметионин 800 мг ежедневно однократно в течение 16 дней в/в, затем 1600 мгperos2 табл.).

Противопоказания к назначению α-интерферона:

-тяжелые заболевания внутренних органов

-декомпенсированный цирроз печени

-тромбоцито- и лейкопения

-продолжение употребления наркотиков и алкоголя

-психические заболевания (депрессия)

Общие принципы лечения алкогольного гепатита.

Полное воздержание от приема алкоголя в течение всей жизни.

В период анорексии необходимо обеспечить пациенту полноценное питание с достаточным количеством углеводов, белков и жиров, поливитаминов, особенно фолиевой кислоты и витаминов группы В, микроэлементов (цинк, селен).

Кортикостероиды (КС) назначают пациентам с тяжелым алкогольным гепатитом и нарушением функции печени, сопровождающейся гиперферментемией.

Метилпреднизолоп внутрь 32 мг/сут (или эквивалентные дозы преднизолона), 4—6 нед. с постепенным снижением дозы до полной отмены.

Применяют также метаболические ЛС.

Адеметионин в/м или в/в 400-800 мг/сут, 2-3 нед с последующим назначением внутрь или адеметионин внутрь 800—1600 мг/сут, 1—3 мес.

При холестатической форме алкогольного гепатита используют производные деоксихолевой кислоты. Урсодеоксихолевая кислота 15 мг/кг/сут. - вся доза принимается вечером в теч. 1-6 мес.

Рациональная ФТ отечно-асцитического синдрома. Заместительная терапия внутривенными инфузиями 10% или 20% раствора альбумина. Дозу и длительность введения препарата устанавливают индивидуально в зависимости от клинического состояния и уровня альбумина сыворотки. Средняя разовая доза составляет 200 мл10% раствора.

Мочегонные ЛС в индивидуально подобранной дозе до достижения положительного диуреза (в среднем 300 мл/сут).

Спироналоктон внутрь, в/м или в/в 100—400 мг/сут.

Фуросемид внутрь, в/м или в/в40—160 мг/сут.

Оценка эффективности леченияпроводится по исчезновению клинических симптомов заболевания, нормализации размеров печени и восстановлению ее функций, нормализации показателей клинического и биохимического анализов крови.

Рациональная ФТ печеночной недостаточности.

Инфузионная терапия (глюкозовитаминная смесь, гемодез и т.п.)

Ограничение потребления белка до 0-30 г/сут с постепенным повыше­нием его количества в рационе до 1,5-2 г на 1 кг массы тела (под .кон­тролем симптомов печеночной энце­фалопатии).

Орнитин-аспартат в/в медленно 20-40 г/сут. Максимальная скорость введения - 5 г/ч в зависимости от степени нарушения сознания; при уменьшении степени энцефалопатии переходят на пероральный прием

Лактулоза внутрь 20—30 г порошка или 30—50 мл сиропа 3 р/сут.

Рациональная ФТ прекомы или комы.

Для лечения энцефалопатии используют лактулозу в дозе 60 – 120 мл сиропа 2-3 р. в сутки. Затем - в индивидуальной поддерживающей дозе для достижения полуоформленного стула (в среднем 2 дефекации в день).

Лактулоза внутрь 20—30 г порошка или 30—50 мл сиропа 3 р/сут.

Применяют также антибактериальные ЛС.

Принципы лечения холестаза:

-устранение причины,

-восстановление дренажа жёлчи,

-диета с ограничением нейтральных жиров (до 40 г/сутки) и триглицеридов со средней длиной цепи (до 40 г/сутки),

-ферментные препараты, УДХК (10-15 мг/кг/сут),

-УФО с λ от 400 до 320 нм,

-препараты кальция (1-1,5 г/сут), вит. К (10 мг/сут), D (100 тыс. МЕ 1 раз/мес), вит. А (100 тыс. МЕ 3 раза/мес).

Препараты жёлчных кислот (производные деоксихолевой кислоты) - урсодеоксихолевая и хенодеоксихолевая кислоты.

УДХК тормозит всасывание холестерина в кишечнике и способствует переходу холестерина из конкрементов в желчь. УДХК применяется внутрь 10 мг/кг/сут однократно всю дозу вечером перед сном, запивая жидкостями (вода, чай, соки, молоко и др.).

ХДХК тормозит синтез холестерина в печени и также способствует растворению холестериновых конкрементов. ХДХК применяется внутрь 15 мг/кг/сут однократно всю дозу вечером перед сном, запивая жидкостями или напитками (вода, чай, соки, молоко и др.).

Гептрал (S-аденозил-L-метионин,адеметионин) представляет природное вещество, входящее в состав тканей организма, которое синтезируется в печени.

Сибектан – комплексный препарат, состоящий из танацехола, силимара, сухого экстракта березы, сухого экстракта зверобоя. Основным гепатопротективным компонентом Сибектана является силимарин. Механизм его действия заключается в стабилизации мембран клеток печени. Немаловажным является и антиоксидантный эффект силимарина. Кроме того, он стимулирует синтез белка и ускоряет регенерацию поврежденных гепатоцитов.

Силимарин стимулирует РНК–полимеразу и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК в клетке печени, что приводит к увеличению количества рибосом и повышенному синтезу структурных функциональных белков. Вторичным эффектом усиленного синтеза рРНК и белка является повышение синтеза ДНК и скорости регенерации.

Силимар – препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силимарин, силибин, силиданин) и другие флавоноиды. Препарат стимулирует синтез желчи печенью и, вторично, - сокращение желчного пузыря.

Гепатопротективный эффект силимара обусловлен усилением активности цитохромов, что способствует восстановлению нарушенной проницаемости клеточных мембран гепатоцитов.

ЖЁЛЧЬ bilis, fel, chole – продукт деятельности гепатоцитов и желчных протоков, имеющий желтый или коричневатый цвет.

Печёночная жёлчь содержит 97% из воды и 3% сухого остатка.

Основным компонентом в сухом остатке являются жёлчные кислоты - 0,9-1% массы жёлчи. В состав жёлчи входят также жёлчные пигменты (билирубин, биливердин) – 0,5%, холестерин – 0,1%, лецитин – 0,05%, муцин – 0,1%, а также слизь, соли натрия, калия, кальция, бикарбонаты, липофильные ксенобиотики и др.

Пузырная жёлчь содержит воды в среднем в 10 раз меньше печёночной.

Водородный показатель (рН) печёночной жёлчи колеблется от 7,3 до 8,2, пузырной – от 6,5 до 7,3.

Физиологические эффекты жёлчи в кишечнике:

-активация липазы поджелудочной железы;

-эмульгирование жиров;

-обеспечение всасывания жирных кислот (путём превращения их в водорастворимые компоненты за счёт соединения с жёлчными кислотами);

-стимуляция моторики кишечника;

-бактерицидное действие.

Жёлчные кислоты (ЖК) – стероидные монокарбоновые кислоты, производные холановой кислоты.

В жёлчи человека содержится, в основном, холевая кислота, а также дезоксихолевая, литохолевая и хенодезоксихолевая кислоты.

Первичная ЖК – хенодезоксихолевая - синтезируется в печени из холестерина.

Вторичные ЖК - литохолевая и дезоксихолевая - образуются в кишечнике из первичной ЖК под действием бактерий.

ЖК до 3-5 раз проходят по энтеропатическому кругу циркуляции, в результате чего при синтезе печенью около 0,5 г/сут их оказывается в кишечнике до 15-17 г/сут.

В моче в норме ЖК не обнаруживаются.

Большая часть ЖК конъюгирована либо с глицином, либо с таурином, в результате чего в жёлчи они представлены в форме, так называемых, парных ЖК – гликохолевых и таурохолевых.

Литогенная жёлчь – жёлчь, перенасыщенная холестерином.

Литогенность жёлчи оценивают по холато-холестериновому индексу (ХХИ) или по индексу литогенности (ИЛ).

ХХИ – отношению содержания в пузырной жёлчи ЖК к холестерину. В норме ХХИ = 25.

ИЛ – частное от деления количества холестерина в исследуемой жёлчи на максимальное его количество, которое может быть в ней растворено (при данном количестве ЖК и фосфолипидов). Если ИЛ >1,0 жёлчь является литогенной.

Литогенность жёлчи уменьшают производные деоксихолевой кислоты – урсодеоксихолевая кислота (урсофальк) и хенодеоксихолевая кислота (хенофальк). Они тормозят всасывание холестерина в кишечнике (урсофальк), или синтез холестерина в печени (хенофальк).