14

Ё ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка

для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия № 13:

Принципы клинического применения гемостатиков, антикоагулянтов и препаратов для лечения анемий.

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2009

Содержание методической разработки

1. Цель работы:

- знание клинической фармакологии гемостатиков, антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков.

- умение рассчитывать необходимую терапевтическую дозу препаратов железа

2. Время работы — 120 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. РЛС, 2005.

2. Лекция №13 по КФ.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Знакомство с материалами, литературой, условиями работы; вопросы преподавателю.	15 мин
2.	Основы теории	Изучение методической разработки, выяснение трудных вопросов с помощью материалов лекций, представленной литературы и раздела №6 в методической разработке.	35 мин
3.	Работа над тестами	Решение тестовых задач.	85 мин
4.	Рейтингование работы	Отчёт преподавателю.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов новой темы.	5 мин

Основы теории.

Анемия - уменьшение содержания гемоглобина (Hb) в крови до < 115г/л (жен) и < 120 г/л (муж).

Классификация анемий:

по степени тяжести:

лёгкая - Hb= 114-100 г/л,

умеренная - Hb= 99-80 г/л,

тяжёлая – Hb= 79-60 г/л,

очень тяжёлая - Hb < 60 г/л;

по механизму развития (вследствие):

нарушенного кровеобразования;

повышенного кроверазрушения;

кровопотери или гиперволемии (гипергидратации крови, гидремии);

по темпу развития:

-острая,

-хроническая;

По содержанию железа (в одном) эритроците:

нормохромная (ЦП = 0,85-1,05);

гипохромная (ЦП <0,85);

гиперхромная (ЦП >1,05).

по регенеративной активности костного мозга (по ретикулоцитарной реакции):

-регенераторная: число ретикулоцитов около 1%;

-гипорегенераторная: число ретикулоцитов менее 0,2%;

-арегенераторная: в периферической крови нет ретикулоцитов;

-гиперрегенераторная (при гемолизе): ретикулоцитов несколько процентов;

по типу кроветворения:

-эритробластический,

-мегалобластический.

Анемии вследствие нарушенного кровеобразования – дефицитные анемии: железодефицитные и дефицитные по витамину В₁₂ и фолиевой кислоте.

Железо в составе гемоглобина эритроцитов является 2-х валентным, оно циркулирует с ним в течение 4-х месяцев, после чего селезёнка разрушает старые разбухшие (толстые) эритроциты, забирает у них железо и депонирует его. Максимальная потребность организма в 2-х-валентном железе = 20-30 мг/сут.

Минимальная суточная потребность в витамине В₁₂ = 10-15 мкг, в фолиевой кислоте у взрослых =200 мкг, у детей 1-6 месяцев= 25 мкг. Для лечения используют дозы витамина В₁₂ – от 50 до500мкг, фолиевой кислоты - от 1 до 10 мг/сут.

Витамин В₁₂ поступает с пищей. В желудке он связывается с гастромукопротеином (внутренним фактором Кастла (Касла), вырабатываемым дополнительными (добавочными) клетками дна желудка. В виде такого комплекса он адсорбируется на поверхности эпителия тонкой кишки. Здесь гастромукопротеин отщепляется, а витамин В₁₂ соединяется с белком- акцептором - α₁-глобулином, поступает во внеклеточное пространство и далее - в портальный кровоток.

Вит. В₁₂ полностью насыщает α₁-глобулин плазмы. «Лишний» витамин В₁₂ связывается с β-глобулином и с ним поступает в костный мозг.

Дефицит витамин В₁₂ редко бывает связан с увеличением в нем потребности (напр. при беременности). Обычно он обусловлен: недостаточным поступлением с пищей; инвазией широким лентецом; дефицитом внутреннего фактора Кастла; выработкой антител к внутреннему фактору Кастла.

Фолиевая кислота – составная часть комплекса витаминов группы В. Она участвует в синтезе пуринов и пиримидинов, являющихся мономерами для построения полимерных молекул ДНК и РНК. Она – кофактор для ферментов, вовлеченных в биосинтез ДНК и РНК, а также включается в процесс доставки метильных групп в цикл метилирования, превращающего гомоцистеин в метионин. Последствия дефицита фолиевой кислоты – нарушение кровообразования, нарушение синтеза ДНК в половых клетках, нарушение внутриутробного развития плода.

Фолиевая кислота в комплексе с витамином С (и В₁₂) образуют фолиновую кислоту. Она нужна для образования пуриновых и пиримидиновых оснований. Переход неактивной формы фолиевой кислоты в активную (тетрагидрофолиевую кислоту) осуществляется при участии основного регулятора митотической активности клеток костного мозга и ЖКТ – метиламина.

Дефицит фолиевой кислоты возникает, если: её мало в пище; в пище мало витамина С; поражена слизистая желудка; проводится лечение антагонистами фолиевой кислоты (ПАСК) и противосудорожными препаратами; имеется дефицит внутреннего фактора Кастла; имеется беременность.

Фолиевая кислота в комплексе с витамином С (и В₁₂) образуют фолиновую кислоту. Она нужна для образования пуриновых и пиримидиновых оснований. Переход неактивной формы фолиевой кислоты в активную (тетрагидрофолиевую кислоту) осуществляется при участии основного регулятора митотической активности клеток костного мозга и ЖКТ – метиламина.

Переход неактивной формы фолиевой кислоты в активную (тетрагидрофолиевую кислоту) осуществляется при участии основного регулятора митотической активности клеток костного мозга и ЖКТ – метиламина.

Общепринятые дозы фолиевой кислоты для беременной = 400 мг/сутки.

Помимо собственно снижения Hb, для анемий, вызванных дефицитом вит.В₁₂ и фолиевой кислоты характерно увеличение цветного показателя > 1,1.

Их отличие: при дефиците фолиевой кислоты мало не только эритроцитов, но и нет ретикулоцитоза.

Железодефицитные анемии (ЖДА). 80% всех анемий – железодефицитные.

В норме в сыворотке крови содержится железа от 7 (9) до 27(29) мкмоль/л, а в одном эритроците – 27-33 пкг 2-х валентного железа. На практике содержание железа в одном эритроците оценивают по цветному (цветовому) показателю ЦП.

ЦП= Hb г/л / число Э. млн/мл (первые три цифры)х3.

В норме ЦП=0,86-1,10 (0,85-1,05).

ЖДА сопровождаются, как правило, снижением ЦП. Он становится ниже 0,8. Чаще всего железодефицитная анемия обусловливается недостатком железа в плазме.

ЖДА возможны также при появлении аномальных форм эритроцитов и гемоглобина, при отравлениях гемическими ядами, при кровопотерях.

Аномальные формы эритроцитов нестойки, легко лизируются; использование Нb в них менее результативно.

При гемоглобинопатиях (появлении дефектных форм Нb) и отравлениях эритроциты плохо усваивают железо, хотя в плазме его достаточно.

Анемии вследствие кровопотерь. Причины кровопотерь разные.

При острой потере 15-25% объема крови развивается легкая постгеморрагическая анемия, 25-35% - средней тяжести, 35-50% - тяжелая форма анемии. Острая потеря более 50% объёма крови летальна.

Первые 1,5-2 суток кровопотеря компенсируется гидремией – увеличением объема воды в крови. Общее содержание эритроцитов в организме падает, но при острой кровопотере в первые дни ЦП= N (спустя десятки минут падает Ht –гематокрит).

При хронической кровопотере на фоне неадекватного поступления железа (образования Hb) развивается гипохромия.

Принципы лечения анемий.

-лечение основного заболевания; диета (мясо, фрукты);

-использование ЛС (железосодержащих, а также вит. В12, фолиевой кислоты, вит.С.

Оптимальные лечебные дозы железа - от 100 до 300 мг/сутки.

Железосодержащие препараты – лекарственные препараты солей железа (ПСЖ) и железосодержащих комплексов (ПЖК).

ПСЖ – препараты, содержащие исходно двухвалентное железо. При их применении могут возникать оксидативные повреждения (особенно, слизистой желудка и тонкого кишечника), т.к. при окислении двухвалентного железа в трёхвалентное образуются свободные радикалы:

ферретаб, ферроплекс, сорбифер дурулес, фенюльс, тардиферон, ферроградумет, гинко-тардиферон, гемофер пролонгатум.

ПЖК препараты, содержащие исходно трёхвалентное железо, всасывающееся в готовом виде: мальтофер, мальтоферол, тотема.

Железосодержащие препараты предпочтительнее назначать per os. Парентеральное назначение оправдано при нарушении всасывания при патологии кишечника, при обострении язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, при непереносимости препаратов железа при приёме внутрь.

Адекватный прирост гемоглобина при железодефицитной анемии может быть достигнут при приёме даже 30-100 мг элементарного железа, т.к. у этих больных всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой (до 25-30% против 3-7% в норме).

При назначении препаратов железа без точного расчёта дозы возможно отравление железом. Ранними признаками такого отравления являются: диарея, тошнота, боли в верхних отделах живота, кишечная колика, повторная рвота, иногда с кровью.

При длительной передозировке препаратов железа развиваются рахит, гемосидероз.

Препараты двухвалентного (2) и трёхвалентного (3) железа для приёма внутрь:

Железа глюконат (Ферронал) - 2,

Железа фумарат (Ферронат) - 2,

Железа хлорид (Гемофер) -2,

Хеферол (Железа фумарат + элементарное железо) -2,

Гемофер пролонгатум -2,

Ферлатум - 3,

Ферро-фольгамма - 2,

Ферретаб -2,

Ферроплекс -2,

Сорбифер дурулес (Железа сульфат + аскорбиновая кислота) -2,

Фенюльс - 2,

Тардиферон - 2,

Гино-тардиферон (Железа сульфат + фолиевая кислота+ аскорбиновая кислота+ мукопротеоза) -2,

Ферроплекс (Железа сульфат + аскорбиновая кислота) – 2,

Ферроград (Железа сульфат + аскорбиновая кислота) - 2,

Актиферрин (Железа сульфат) -2,

Мальтофер Фол (Железа гидроксид полимальтозный комплекс + фолиевая кислота) - 3,

Тотема (Железа глюконат + марганца глюконат + меди глюконат) -3.

Препараты железа для парентерального применения: Феррум ЛЕК, Ектофер, Феррлецит, Венофер.

Оценка эффективности назначенного препарата:

-прирост количества ретикулоцитов через 7-10 дней после начала приёма препарата;

-нормализация гемоглобина.

Побочные эффекты: тошнота, анорексия, запоры, реже – поносы, металлический привкус во рту;

при парентеральном введении – флебиты, крапивница, лихорадка, анафилактический шок; инфильтраты, абсцессы, гемосидероз.

Антидотом при отравлении препаратами железа является десферал (дефероксамин)- 10-20 ампул (5-10 г) в воде по 1-2 г каждые 3-12 часов в/м, п/к или (редко) в/в по 1 грамму.

Десферал связывает (комплексует) 3-х валентное железо ферритина и гемосидерина, но не трансферрина; не взаимодействует с 2-х–валентным железом гемоглобина, миоглобина, цитохрома. В высоких дозах он повреждает глаза, слух, ЦНС, нарушает функции почек и печени.

Гемостаз - совокупность процессов, которые предупреждают и купируют (ликвидируют) кровотечение.

Компонеты системы гемостаза:

1. Сосудистые: эндотелий сосудов, гладкие мышцы стенок сосудов.

2. Гемические: тромбоцитарные и плазменные факторы свёртывания и противосвёртывания.

3. Органные: печень, почки, селезёнка, костный мозг, надпочечники, нервная (симпатоадреналовая и гипоталамо-гипофизарная) система, - обеспечивают синтез факторов свертывания и противосвертывания крови.

Сосудистый гемостаз – вазоконстрикция.

Первыми на повреждение сосудов реагируют сами сосуды: боль - спазм - открытие шунтов в обход зоны повреждения. Локальная вазоконстрикция способствует локальному же накоплению гемостатических факторов. Этот процесс особенно характерен для повреждения мелких сосудов. При ранении (порезе) кожи кровопотеря в первые 30 сек обычно незначительная. Повреждение активирует СНС, выброс адреналина, который и вызывает спазм сосудов. Из разрушенных тканей выходит холинэстераза, которая разрушает АХ - эндогенный вазодилататор.

Тромбоцитарный гемостаз - образование тромбоцитарного тромба. Повреждение оголяет коллаген сосудистой стенки. На него тут же (в течение 3-10 сек) налипают (адгезируются) тромбоциты. В течение 1-3 минут тромбоциты слипаются друг с другом и перекрывают сосуд пробкой - агрегация. В течение нескольких долей секунды тромбоциты, даже очень удалённые от места повреждения, переходят из дискоидной формы в сферическую, выбрасывают псевдоподии и устремляются к месту обнажения коллагена. Неповреждённые тромбоциты сокращаются. Их мембраны становятся более липкими. Это явление называют вязким метаморфозом.

Тромбоцитарный гемостаз сам по себе достаточен для полной остановки кровотечения из микрососудов.

Из разрушаемых на коллагене и в зоне сгустка тромбоцитов высвобождаются ионы кальция, а также адреналин и серотонин. Арахидоновая кислота из фосфолипидов запускает арахидоновый каскад с образованием тромбоксана (ПГ F_2), который вызывает набухание эндотелия и усиливает перекрытие сосуда.

Тромбоциты не только образуют первичный тромб. Они активируют факторы свёртывания крови и защищают их от разрушения ингибиторами, которые постоянно находятся в плазме.

Избыток активированных факторов блокируют лейкоциты. Вопрос о роли эритроцитов в гемостазе изучен недостаточно.

Коагуляционный гемостаз - свёртывание крови.

Установлено, что в процессе свёртывания крови принимают участие 13 плазменных и 12 тромбоцитарных факторов, а также - ряд «тканевых» факторов и факторов кининовой системы.