Наследственные болезни обмена липидов

Наследственные болезни обмена липидов - обширная группа заболеваний, возникающих в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта и деградации липопротеинов, в состав которых входят все основные плазменные липиды — триглицериды (ТГ), фосфолипиды, холестерол (ХС) и свободные жирные кислоты. Липиды плазмы крови наиболее часто находятся в соединении с различными апопротеинами, образуя липопротеины. К настоящему времени лучше всего изучены 8 основных апопротеинов - Аро-А 1,2,4, Аро-В, Аро-С 1,2,3 и Аро-Е. Некоторые апопротеины являются составной частью определенных липопротеинов, другие же могут мигрировать от одного липопротеина к другому.

Существует четыре основных класса липопротеинов плазмы крови:

1) хиломикроны (ХМ) - образуются в клетках слизистой оболочки кишечника и являются носителями пищевых ТГ;

2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) — образуются в печени и используются для экспорта ТГ в другие ткани;

3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - являются конечными продуктами катаболизма ЛПОНП и переносчиками ХС в клетки;

4) липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - осуществляют метаболизм ХМ и ЛПОНП и транспортируют ХС из клеточных мембран в печень.

Типичный липопротеин состоит из липидного ядра, образованного триглицеридами и эфирами холестерола и наружного слоя, представленного фосфолипидами, холестеролом и апопротеинами.

Нормальный метаболизм липидов происходит следующим образом. Синтезированные в кишечнике ХМ и в печени ЛПОНП попадают в кровеносное русло и переносят ТГ (триглицериды) в жировые клетки и другие ткани. После отделения ТГ в жировых клетках, ХМ вновь поступают в печень, а ЛПОНП превращаются в ЛПНП, обогащенные ХС и содержащие Аро-В и Аро-Е. ЛПНП сохраняются в кровеносном русле в течение 2,5 суток и служат транспортерами ХС в различные клетки. Поступление ХС в клетки осуществляется при помощи рецепторов ЛПНП, количество и функции которых находятся под генетическим контролем. Клеточные рецепторы группируются в специальных участках клеточной мембраны, погруженных виде кратера в цитоплазму. После взаимодействия рецептора с ЛПНП участок мембраны, содержащий рецепторы, втягивается внутрь клетки и образует окаймленную везикулу. В цитоплазме ЛПНП отделяются от рецептора и проникают в лизосомы, а рецепторы возвращаются на клеточную мембрану. Освобождение ХС из ЛПНП осуществляется под действием нескольких ферментов. Обратная доставка ХС в клетки печени и тонкого кишечника осуществляется ЛПВП также с использованием механизма рецепторного эндоцитоза.

К настоящему времени описано более 420 различных мутаций, которые в зависимости от воздействия можно сгруппировать в 5 классов:

1) приводящие к прекращению синтеза рецептора;

2) нарушающие миграцию рецептора из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи;

3) изменяющие процесс связывания рецептора с ЛПНП;

4) нарушающие кластеризацию рецептора на клеточной мембран;

5) нарушающие процесс отщепления ЛПНП в клетке и транспорт рецептора к мембране клетки.

Основные этапы обмена ХС в организме находятся под сложным генетическим контролем. Нарушение в результате мутаций различных этапов этого метаболического пути может привести к задержке выведения ХС из организма и возникновению различных вариантов гиперлипидемий, развитию атеросклероза сосудов сердца и мозга. В последние годы удалось расшифровать молекулярно-генетические механизмы некоторых моногенных болезней, обусловленных нарушением обмена липидов.

Липоидозы - большая группа наследственных аномалий липидного обмена, общей чертой которых является высокий уровень липидов в плазме крови (плазматические липоидозы) либо накопление метаболитов липидного обмена внутри клеток (внутриклеточные липоидозы). К липоидозам относят болезни обмена липопротеидов. Наиболее распространенными формами липоидозов являются болезни Гоше и Ниманна-Пика, Тей-Сакса, относящиеся к так называемым "болезням накопления", клиническая дифференцировка которых крайне трудна.

Болезнь Гоше относится к сфинголипидозам - болезням накопления липидов; обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета - глюкоцереброзидазы (бета - гликозидазы).

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов - глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени. Диагноз устанавливают по обнаружению специфических клеток Гоше (лимфоцитоподобное ядро, эксцентрично расположенное, и очень широкая светлая цитоплазма с чуть приметной циркулярной исчерченностью) в пунктате селезенки (пункцию ее можно делать только в стационаре) или в костном мозге.

Выделяют три типа болезни Гоше. Тип 1 (доброкачественный) – взрослый тип. В 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази). Неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани.

Тип 2 – инфантильный. Представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в первые 2 года жизни.

Тип 3 – ювенильный. Отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нарушений; по течению он менее злокачествен, чем тип 2. Разнообразие форм болезни Гоше обусловлено гетерогенностью мутаций гена бета - гликозидазы.

Бозень Нимана - Пика (сфингомиелиноз). Относится к группе тезауризмозов (болезней накопления) и характеризуется тяжелым поражением нервной системы, задержкой общего развития ребенка.

Наследование болезни происходит по аутосомно-рецессивному типу. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Нередко отмечается кровное родство между родителями, имеются семейные случаи болезни Нимана — Пика.

Патогенез болезни связывается с нарушением синтеза сфингомиелина, в составе которого отмечается избыточное количество одних жирных кислот и недостаток других. Возможно, определенное значение имеют нарушения процессов распада сфингомиелина, что приводит к его избыточному накоплению в ретикуло-эндотелиальных клетках различных органов и тканей. Микроскопически в селезенке, печени, почках, надпочечниках, лимфатических узлах, костном мозге и некоторых других органах обнаруживаются клетки Пика. Это довольно крупные клетки, имеющие размер от 20 до 50 мк и содержащие одно или много ядер. Протоплазма клеток содержит вакуоли, придающие клеткам характерный пенистый вид. Пенистость клеток образуется вследствие растворения липидных субстанций при фиксировании препарата. Гистологические изменения обнаруживаются в ганглиозных клетках головного мозга и сетчатой оболочки глаза. Количество сфингомиелина в различных органах резко увеличивается. В 1961 году, была предложена следующая классификация заболевания:

  - болезнь Ниманна-Пика, тип А: классическая инфантильная;

  - болезнь Ниманна-Пика, тип В: висцеральная;

  - болезнь Ниманна-Пика, тип С: неострая подростковая

  - болезнь Ниманна-Пика, тип D: ново-шотландская;

Однако, на сегодня, когда понятна генетическая природа заболевания, расстройство классифицируется следующим образом:

 - болезнь Ниманна-Пика, связанная с геном SMPD1, которая включает в себя типы А и В;

 - болезнь Ниманна-Пика, типа C, который включает в себя типы C1 и C2. (Тип D возникает в результате мутации того же гена, что и тип C1).

Клинически болезнь Нимана — Пика проявляется обычно в грудном возрасте, чаще в первое полугодие. Имеются единичные описания возникновения клинических признаков болезни в более старшем детском и даже молодом возрасте. Начальными симптомами болезни являются потеря аппетита, резкое похудание ребенка, задержка психофизического развития. Живот больного значительно увеличивается вследствие гепатоспленомегалии (увеличение селезенки и печени). Часто возникают бронхопневмонии. Лимфатические железы в большинстве случаев увеличиваются. Кожные покровы выглядят восковидными, блестящими, обнаруживаются участки пигментации. Неврологически в начальных стадиях болезни выявляются двигательные расстройства центрального характера: парезы конечностей, повышение тонуса мышц и сухожильных рефлексов, пирамидные знаки. В более поздних стадиях характерна гипотония мышц, отсутствие сухожильных рефлексов. Развивается идиотия, слепота и глухота. На глазном дне у многих больных могут обнаруживаться атрофия сосков зрительного нерва, вишнево-красное пятнышко овальной формы в макулярной области. Болезнь Нимана — Пика обладает злокачественным течением. Большинство детей погибают в первые 2 года жизни от легочно-сердечной недостаточности, интеркуррентных инфекций.

Болезнь Тея-Сакса - наследственное нейрометаболическое заболевание, связанное с накоплением в головном мозге ганглиозида GM2. Ганглиозиды содержат один или более остатков сиаловой кислоты.

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь Тея-Сакса обусловлена мутационными поражениями гена гексозаминидазы (HEXA), контролирующего синтез альфа субъединицы гексозаминидазы А. Гексозаминидаза А - лизосомный фермент, катализирующий катаболизм GM2 ганглиозида.

Различают три формы болезни Тея — Сакса:

Детская форма — через полгода после рождения у детей отмечается прогрессирующее ухудшение физических возможностей и умственных способностей: наблюдаются слепота, глухота, потеря способности глотать. В результате  атрофии мышц развивается паралич. Смерть наступает в возрасте до 3—4 лет.

Подростковая форма — развиваются моторно-когнитивные проблемы, дисфагия (нарушение глотания) дизартрия, (расстройства речи),  атаксия (шаткость походки), спастичность (контрактуры и параличи). Смерть наступает в возрасте до 15—16 лет.

Взрослая форма — возникает в возрасте от 25 до 30 лет. Характеризуется симптомами прогрессирующего ухудшения неврологических функций: нарушение и шаткость походки, расстройства глотания и речи, снижение когнитивных навыков, спастичность, развитие шизофрении в форме психоза.

  Болезнь Фабри является редкой наследственной Х-сцепленной рецессивной лизосомальной болезнью накопления. Дефицит фермента альфа-галактозидазы А, который возникает из-за мутации, вызывает накопление гликолипида известного как глоботриаосилцерамид (сокращенно GB3, GL-3) в кровеносных сосудах, других тканях и органах. Такое накопление приводит к нарушению их нормального функционирования.

Боль во всем теле или локализованные боли в конечностях (известный как акропарестезия) или желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) является характерным явлением для пациентов с болезнью Фабри. Считается, что акропарестезия при заболевании связана с повреждением периферических нервных волокон, передающих боль. Боль в желудочно-кишечном тракте, вероятно, обусловлена накоплением липидов в малых его сосудах, что в свою очередь, мешает кровообращению (ишемия кишечника), вызывая боль. Распространенным и серьезным следствием болезни являются осложнения, связанные с почками. Почечная недостаточность (уремия) может ухудшаться со временем. Протеинурия (которая может вызвать пенистость мочи) часто является первым признаком поражения почек. Конечная стадия почечной недостаточности у мужчин, как правило, наступает в 30-40 летнем возрасте, и является частой причиной смерти. Ангиокератомы (маленькие, безболезненные папулы, которые могут появляться на любой части тела, но обычно появляются на бедрах, вокруг пупка, ягодицах, нижней части живота и в паху) тоже является распространенным симптомом. Ангидроз (отсутствие потоотделения) является распространенным симптомом в отличие от гипергидроза (повышенная потливость), который встречается значительно реже. При заболевании характерны также поражение глаз, а именно помутнение роговицы (известное как кератопатия).

Наследственный дефицит печеночной липазы,или гипер-a-триглицеридемия, характеризуется накоплением ТГ во фракции a-ЛП. В результате торможения катализируемых печеночной липазой реакций в крови. Проявления: липоидная дуга роговицы, ксантомы, ладонные стрии, ИБС.

Гиперлипидемия - повышение уровня липидов в крови или тканях, обусловленное врожденным или приобретенными нарушением обмена веществ.

Генетические факторы взаимодействуют с факторами окружающей среды, включающими образ питания и прием лекарств. Наследственные компоненты часто являются полигенными, и плохо поддаются определению, но тем не менее описано три чисто наследственных нарушения - семейная гиперхолестеринемия (СГХК), семейная гиперлипопротеинемия III типа и семейная комбинированная гиперлипидемия.

Различают пять типов гиперлипопротеинемий с характерными для каждого типа специфическими симптомами:

Тип I характеризуется приступами боли в желудке, обычно после употребления жирной пищи, а также общим ухудшением самочувствия, потерей аппетита и повышением температуры.

Тип II характеризуется появлением плотных образований на ахилловых сухожилиях и сухожилиях кистей рук и стоп

Тип III может вызывать появление над локтями и коленями мягких воспаленных язвочек. Тип IV обусловлен перееданием, ожирением и диабетом.

Тип V проявляется болями в животе (самый распространенный симптом), желтыми узелками на коже и красновато-беловатыми сосудиками на сетчатке глаз

Наследственная гиперхолестеринемия – аутосомно-доминантное, моногенное заболевание, причиной развития которого является нарушение структуры или функции рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на соматических клетках (печёночных и других) и/или их количества [5,13] (классическая форма НГХС [5]), или нарушения в структуре молекулы аполипопротеинов В-100 и С (апо В-100 и С, белковых компонентов липопротеинов).

В зависимости от природы генетического дефекта это заболевание классифицируется как рецептор-негативная, рецептор-дефективная или рецептор-интернационализационная формы.

Основными нарушениями являются нарушенный катаболизм ЛПНП печенью и другими тканями через ЛПНП-рецепторы, которые связываются с Apo В. При патологии ЛПНП-рецепторов это вызывает повышение уровня ЛПНП в крови и увеличение времени циркуляции данного вида липопротеинов, что в конце концов ведёт к образованию изменённых, модифицированных форм ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью. Гомозиготные формы НГХС отличаются от гетерозиготных полным отсутствием ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток и удаления ЛПНП из кровотока данным путём, и более длительной циркуляцией их периферическом кровяном русле в результате данных изменений (захват ЛПНП клетками происходит нерецепторным способом), тогда как при гетерозиготных формах число рецепторов снижено примерно на половину.

На коже больных НГХС отмечаются патогноматические признаки нарушения липидного обмена: ксантомы и ксантелазмы (отложение эфиров ХС в толще кожи).