Антрациклины

•Относятся к наиболее эффективным цитостатикам

–Доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин

•Механизм действия:

–Интеркаляция: вклинивание между

основаниями ДНК, блокада ее синтеза и транскрипции

–Блокада топоизомеразы II типа

–Образование свободных радикалов кислорода, повреждающих ДНК и клеточные мембраны.

Интеркалирующие агенты: механизм действия

Интеркалирующие агенты имеют плоскую структуру, что позволяет им вклиниваться между парами оснований ДНК, образуя с ними прочные связи.

Интеркалирующие молекулы затрудняя функцию ДНК полимеразы, что приводит к блокаде синтеза ДНК, ингибированию транскрипции и индукции мутаций.

Антиметаболиты

•Антиметаболиты структурно сходны с метаболитами – строительными блоками для синтеза НК (антагонисты пурина и пиримидина) или субстратами ферментов (антифолиевые агенты).

•В клетке антиметаболиты ошибочно воспринимаются как метаболиты и включаются в биохимические процессы.

•Однако антиметаболиты не способны обеспечить витальные функции клеток, их пролиферацию и выживание.

•Антиметаболиты применяют для лечения опухолей в качестве средств, блокирующих синтез ДНК и РНК.

Растительные ингибиторы митоза

•Митотические яды нарушают механизмы клеточного деления в ранней фазе митоза.

•Включают две группы цитостатиков

–Алкалоиды Vinca minor – разрушают митотическое веретено.

–Таксаны ингибируют функцию микротубул путем стабилизации ГТФ-связи тубулина в микротубулах.

•Действие митотических ядов цикло- специфично.

Растительные ингибиторы топоизомеразы

•Ингибиторы топоизомеразы I

–иринотекан и топотекан – производные камфотецина

•Ингибиторы топоизомеразы II

–этопозид и тенипозид – производные подофиллотоксина

•Оба типа топоизомеразы вызывают раскручивание суперспирализованной ДНК в процессе репликации.

•Блокада этого процесса останавливает клеточное деление.

Гормональная терапия

•Некоторых опухоли - молочной железы, яичников, простаты - зависят от гормонального баланса и могут быть подавлены при определенных его изменениях.

•Идея гормональной терапии таких опухолей состоит в том, чтобы лишить ОК постоянных гормональных сигналов, стимулирующих их деление.

•Средства, применяемые с этими целями, действуют, создавая дисбаланс определенных гормонов или блокируя их эффекты на клетки-мишени.

•Глюкокортикостероиды оказывают прямое цитолитическое действие на лимфоидные опухолевые клетки.

•Гормональная терапия часто комбинируется с хирургией, радио- и химиотерапией. В этих случаях гормональная терапия называется адъювантной.

Специфические ингибиторы

•Средства, избирательно влияющие на особые опухолеспецифические процессы

•Типы специфических ингибиторов:

–Антисмысловые олигонуклеотиды

–Рибозимы

–Средства рецепторного действия

–Ингибиторы ангиогенеза

–Ингибиторы деацилазы гистонов

–Ингибиторы киназ

–Активаторы ферментов

–Протеосомы

Киназы и рак

•Одно из ключевых свойств ОК – способность к делению при отсутствии внешних сигналов, ростовых факторов. В норме эти факторы, выделяемые другими клетками, связываются с рецепторами клеточной поверхности, стимулируя клеточное деление.

•ОК вступают в деление в отсутствие ростовых факторов. Это может происходить в результате мутации генов киназы или фосфатазы.

•Например, при хронической миелоидной лейкемии

особая хромосомная транслокация (называемая

Филадельфийской хромосомой) создает новую киназу, которая постоянно активна.

•Разработано несколько новых химиопрепаратов - ингибиторов аномально активной киназы ОК, предотвращающих клеточное деление. Наиболее перспективные средства этого типа - Иматиниб (Glivec®), Дазатиниб (Sprecel) и др.

Протеосомы и рак

•Протеосомы контролируют распад многигих коротко живущих регуляторных белков, участвующих в клеточном цикле. Поэтому недостаточность протеосомной функции может приводить к аномальной регуляции клеточного цикла и неконтролированной пролиферации.

•В нормальных клетках протеосомы разрушают протеины, ингибирующие клеточный цикл, в частности циклин-зависимые ингибиторы киназы.

•Блокада протеосомной функции вызывает остановку деления и гибель клетки. Опухолевые клетки более чувствительны к этому эффекту, чем нормальные потому, что они делятся с большей скоростью и многие регуляторные процессы в них нарушены.