Клеточная стенка бактерий

Гр⁺ Гр^─ Липополисахарид

тейхоевая к-та О-антиген Белок наружной

Липид А Порин мембраны

Наружная

мембрана

Клеточная

стенка

Периплаз-

Слой матич.

пептидо- простр-во

гликана

Цитоплаз- β-лакта-

матическ. маза

мембрана

Фосфолипиды Белки цитоплазм.

мембраны

ПСБ

__________________________________________________

Этапы биосинтеза пептидогликана (30 Ферментов):

1. Образование в цитоплазме гликопептидных субъединиц –

N-АМ + тетрапептид и транспорт их в цитоплазм. мембрану.

2. Объединение субъединиц  N-АГ + (N-AM + тетрапептид)

(в цитоплазм. мембране) и перенос образовавшегося блока пептидогликана с помощью пирофосфатного переносчика С₅₅

в клеточную стенку.

3. Сшивание пептидогликановых цепей (на внешней стороне

цитоплазм. мембраны) межпептидными поперечными связями

с образованием пептидогликанового каркаса.

Поперечные сшивки образуются через аминокислотные

мостики, замыкание которых осуществляют ферменты

транс- и карбоксипептидазы.

Фармакофор → β-лактамный цикл

Дозозависимый бактерицидный эффект на основе антипепдидогликанового механизма

β-ЛАКТАМЫ

(─)

ТП, КП

⁽⁺⁾ (─)

МГ ИМГ

^{(─) (─)}

АГ − N-ацетилглюкозамин

АМ − N-ацетилмурамат

ИМГ − ингибитор муреингидролазы

ТП − транспептидаза

КП − карбоксипептидаза

МГ − муреингидролаза

Аб ─ β-лактамы

β-ЛАКТАМНОЕ КОЛЬЦО

КОЛЬЦО

(Фармакофор)

Тиазолидиновое (ПЦ)

Дигидротиазиновое (ЦФ)

Пятиатомное ненасыщен-

ное (КАРБАПЕНЕМЫ)

ТП

Детерминанты активности -Л

Концентрация в сыворотке и/или очаге инфекции

Диффузия БЛА: капсула и пептидогликан (Гр+);

пориновые каналы внешней мембраны (Гр⁻).

Мишень действия БЛА в микробной клетке:

транс- и карбоксипетидазы (ПСБ; 40-12 кДа; 3-6/клетку)

Механизм действия БЛА:

связывание с ПСБ → ↓ реакции транспептидирования, остановка синтеза пептидогликана и формирование дефектов клеточной поверхности;

затем активация аутолитических ферментов кл. стенки → осмотич. лизис клетки.

Бактерицидное действие проявляется только во время активного синтеза пептидогликана.

Локализация ферментов гидролиза БЛА (бета-лактамаз):

 периплазматическое пространство (Гр⁻),

 свободная диффузия в культуральную среду (Гр+).

Активность β-лактамаз (β-ЛМЗ) разного типа

Субстратный профиль → ПЦ/ЦФ. β-ЛМЗ гидролизуют:

типа 1а − преимущественно ЦФ,

типа 3а − ЦФ/ПЦ, исключая оксациллин,

типа 4с − ЦФ/ПЦ (включая пенициллиназоустойчивые).

Локализация кодирующих генов:

Хромосомная  распространение резистент. клона внутри штамма

Плазмидная  распространение внутри и межвидовое

Чувствительность к ингибиторам

Ингибиторы  ß-лактам. АБ с min а/бакт. активностью,

необратимо связывающие ß-ЛМЗ ("суицидное" ингибир.)

 Кпавулановая кислота

 Сульбактам

 Тазобактам

Комбинированные (защищенные) ß-лактамы

Амоксиклав (амоксициллин+калия клавуланат),

Уназин (ампициллин+сульбактам),

Тазоцин (пиперациллин+тазобактам).

Природные (биосинтетические) ПЦ

Узкий спектр: Гр+ (Str, Pneum, Staph.) и Гр⁻ (спирохеты, нейссерии), анаэробы (клостридии, пептострептококки, фузобактерии), палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, актиномицеты.

Резист: Staph. epiderm и aureus, энтерококки,

Staph-продуценты -ЛМЗ.

Наибольшая чувствительность у стрептококков, пневмококков, менингококков (пр-ты выбора)

Бициллины  пролонгированные пр-ты БПЦ

Лечение и проф-ка инф., вызван. Str.pyogenes,

ревматизма, сифилиса.

Феноксиметилпенициллин (ПЦ V) < активен (в 5-10 раз), кислотоустойчив → применяют внутрь.

Недостатки биосинтетических ПЦ:

1. Узкий п/микроб. спектр. 2. Разрушаются -ЛМЗ.

3. Малый T_1/2. 4. Гидролиз в кислой среде (вводят парентер.).

5. Множественные резистентные штаммы.

П.: S.pyogenes (скарлатина, рожа, тонзиллит);

S. рnеит. (пневмония, менингит, сепсис), инф. эндокардит

(+ аминогликозиды); менингокок. инф., сифилис,

сибирская язва, дифтерия, лептоспироз, клещевой боррелиоз, газовая гангрена, актиномикоз.

Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые)

Полусинтетические пенициллиназоустойчивые

Первый пр-т этой группы  метициллин

В настоящее время применяют:

флуклоксацилин, диклоксациллин, клоксациллин> оксациллин

Спектр БПЦ (но < эффективны)+ ↑ активн. в отнош.

-ЛМЗ-продуцирующих стаф., в т.ч. PRSA

Нет эффекта в отнош. MRSА (экспрессия атипич. ПСБ,

а не индукция -ЛМЗ).

Парентер. введение предпочтительнее приёма внутрь, т.к. степень их всасыв. в ЖКТ колеблется в широких пределах.

Нозокомиальные штаммы Staph. aureus, устойчивые

к метициллину и оксациллину, резистенты ко всем

другим  -ЛА (ЦФ, карбапенемы), а также к макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, фторхинолонам, аминогликозидам.

П. Тяж. стаф. инф.: пневмония, эндокардит, менингит, сепсис, инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов.

ЛВ: Антагонизм при сочетании с рифампицином.

Не смешивать с аминогликозидами

Аминопенициллины (широкого спектра действия)

ампициллин, амоксициллин:

Гр+ → спектр БПЦ (исключ.− бледная трепонема)

Гр^: энтерококки, сальмонеллы, шигеллы, индол(-) протей,

кишечная палочка, гемофильная палочка.

По д-вию на Гр+, спирохеты и анаэробы: БПЦ>АМОЦ>АМПЦ>ОКСЦ.

Не д-вуют на -ЛМЗ-продуцир. стаф. → применяют комбинир пр-ты:

Аминопенициллины + антистафилокковые или ингибиторы -ЛМЗ.

АМОЦ: лучше всасываемость, биодоступность, переносимость,

более активен при пневмокок. инф. (накопление в мокроте в 1,5-2 раза >)

П.: острый отит, синусит, обострение ХБ, ВнеБ пневмония;

инф. МВП и ЖВП; проф-ка бак.эндокардита;

эрадикация Helicobacter при ЯБ (АМОЦ); шигеллез, сальмонеллез; менингит, гнойн. инф. кожи и мягких тканей и др.

Антипсевдомонадные ПЦ

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин)  активны в отнош. синегной. палочки и индол (+) протея.

Бактероиды чувств. к большим дозам карбоксипенициллинов,

но такие же дозы бензилПЦ более эффективны.

Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин)  активнее карбоксипенициллинов в отнош. синегной. палочки и клебсиел.

Все а/пм ПЦ разрушаются ß-ЛМЗ → неэффективны в отнош. продуцентов.

П.: Cинегнойная инф.

Мециллинамы (пивмециллинам)

 Пивмециллинам гидролизуется до мециллинама, кот. является активным в-вом.

 Значительная активность в отнош. Гр⁻ бактерий, включая кишеч. палочку, клебсиеллу, энтеробактерий, салмонеллу.

 Не активен в отнош. синегной. палочки или энтерококков.

П.: инф. МВП.

Побочные эффекты ПЦ:

1. Аллергические реакции  наиболее часто на природные ПЦ, изоксазолилПЦ, аминоПЦ

Редко: перекрестная аллергия, в т.ч. внутригрупповая

2. Нейротоксические эффекты:

(в высоких дозах, при эндолюмбальном введении)  судороги,

менингизм, галлюцинации, бред, кома (антагонизм с ГАМК)

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины 

дисбактериоз; острый интерстициальный нефрит;

тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения и др.

Цефалоспорины: четыре поколения борьбы за спектр

 1^е место среди ХС по частоте применения

 Широкий спектр антимикроб. д-вия.

 Малоактивны в отнош.: энтерококков, MRSA, листерий, легионелл, хламидий, микоплазм, клостридий.

 Устойчивы к -ЛМЗ стаф. (ЦФ I и II) и Гр⁻ бактерий (ЦФ III и IV)

 Хор. переносимость, низкая частота побочных р-ций

Ф / к - ка: Больш-во кислотонеустойчиво, плохо всасыв. из ЖКТ.

Распределяются в лёгкие, серозные полости, проникают ч/з плаценту, капсулы абсцессов, относительно слабо через ГЭБ

(50% от сывороточной [С] при менингите). Лучше проникают в ткани ЦФ III (кости, ГЭБ). Обратимо связываются с белками. Метаболизируются деацетилированием цефалотин и цефотаксим. Другие ЦФ, по-видимому, экскретируются в неизмененном виде. Выводятся в основном почками;

с желчью – цефоперазон, цефтриаксон.

Продолжительность антибактериального действия ─

ЦФ I: 3-4ч; ЦФII: 6-8ч; ЦФ III: 12-24ч; ЦФ IV: 8-12ч

Цефолоспарины I-IV поколений (см.классификацию)

ЦФ I − ↑ активн. в отнош. Гр+ и несколько <, в отнош. Гр⁻

ЦФ II − выше активн. в отнош. Гр⁻ , но < , чем у ЦФ III

ЦФ III − менее активны в отнош. Гр+ кокков, чем, ЦФ I, но

намного активнее в отнош. энтерококков, в т.ч.

β-ЛМЗ-продуцирующих

ЦФ IV − шире спектр и выше устойчивость к β-ЛМЗ,

чем у ЦФ III

Цефокситин (ЦФ II)  представитель гр. цефамицинов. Высокая активн. к бактероидам. По эффективн. при смешан. анаэробно-аэробных инф. (интраабдоминальные, малого таза, аспирационные пневмонии) не уступает комбинации аминогликозида с клиндамицином.

Менее активен в отнош. стафилококков и стрептококков, гемофильной палочки.

Показания к применению ЦФ:

 инф. кожи и мягких тканей, вызванные Staph. aureus и Str.pyogenes (ЦФ I);

 инф. почек и МВП (ЦФ II и III);

 инф. ДП (пневмонии, плевриты, абсцессы легких);

бактериальный менингит (ЦФ III),

 интенсивная терапия новорожденных (+ АМП);

инф. костей, суставов, кожи и мягких тканей (ЦФ III и IV);

 тяжелые госпитальные инф., септицемия, лихорадка неясного генеза (ЦФ IV).

Побочные эффекты:

1. Аллергические реакции (10-15% б-ных), в т.ч.

перекрестные (6-18%) на ПЦ.

Местно-раздражающ. д-вие. Диспепсич. расстройства.

2. Нефротоксичность (ЦФ I);

3. Нейротоксичность (нистагм, нарушение поведения, судороги, галлюцинации).

4. Гепатотоксичность (синдром псевдоцитолиза, псевдохолелитиаза).

2. Гематотоксичность: тромбоцитопения, нейтропения → рез-т кумуляции при ПН; гипопротромбинемия, нарушение свертывания крови → ингибирование эпоксидредуктазы в цикле вит. К (ЦФ III и IV).

3. Суперинфекция, дисбактериоз.

Карбапенемы: имипенем, меропенем

→Обладают ультрашироким спектром д-вия среди известных АБ и выраженным бактерицид. эф-том в отнош. большинства клин. значимых возбудителей.

→В отношении Гр⁻ уступают только фторхинолонам.

→СТД близки к МПК. Оказывают выраженный и длительный постантибиотический эффект (7-10 ч.).

→Подавляют продукцию эндотоксинов Гр⁻ флорой.

→100% устойчивость к -лактамазам

→потенцируют действие: пенициллинов на Гр+,

аминогликозидов – на Гр⁻, клиндамицина и метронидазола  на анаэробов.

Имипенем быстро гидролизуется почечной дегидропептидазой, в лек. форме используют в комбинации (1:1) со специфическим ингибитором – циластатином

Выводится почками в неизмененном виде 5О-70%.

Т_1/2 составляет около 1 ч

Проникают в клетку через F- и D2- пориновые белки. Обладают высоким сродством к большинству ПСБ,

включая ПСБ-2.

Медленное формирование приобретенной устойчивости (исключение - синегнойная палочка, золотистый и эпидермальный стафилококк, ацинетобактер).

Индуцируют продукцию -ЛМЗ ко всем др. β-лактамам (нельзя комбинировать и назначать β-лактамы после карбапенемов).

Формы только для в/м и в/в применения.

П.: Резервные АБ; эмпирическая терапия тяжелых инф. при неэффективности других средств.

Побочные эффекты

Местно-раздражающее действие (боль в месте инъекции,

уплотнение вен, тромбофлебит).

Аллергические реакции.

Нефротоксичность (в 1 % случаев окраска мочи в красный цвет)

Нейротоксичность при в/в введении имипенема (слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги).

Редко: гипотония, гепатотоксичность, псевдомембраноэный колит, агранулоцитоз.

Суперинфекция (кандидоз).

Монобактамы (азтреонам).

Действует на Гр⁻ аэробные бактерии, включая Pseudomonas aeruginosa, Hoemophilus influenzas, Neisseria meningitidis

Вводят в/м или в/в при менингите, сепсисе, пневмонии, инф. МВП, вызван. чувствит. к пр-ту бактериями.

Гликопептиды  бактерицид. АБ узкого спектра

Гр+ кокки и бакт., вкл. Staph., Str., энтерококки, пневмо-кокки (вкл. PRSA), коринебактерии, клостридии, листерии.

Ванкомицин доп. активен в отношении актиномицетов.

Не активны в отнош. практич. всех Гр⁻ бактерий (блок входа), микобактерий и простейших.

Механизм действия ─ нарушают синтез кл. стенки, препятствуя отсоединению блока N-АМ − N-АГ от пирофосфатного переносчика С ₅₅ и включению этого блока в структуру пептидогликана.

Нарушают синтез РНК на уровне рибосом.

Сверхмедленное формирование приобретенной устойчивости (> 30 дней).

Перекрестная резистентность отсутствует.

Проникают в ингибирующей [С] в плевральную, пери-кардиальную, асцитическую, синовиальную жидкости. Выводятся почками (75-90%) в неизмененном виде.

Т1/2 для ванкомицина 6-8 ч, для тейкопланина - 40-70 ч

Вводят в/в капельно очень медленно (60 мин и более) –

гистаминолибераторные свойства!

В/м инъекции крайне болезненны.

При приеме внутрь F = 0.

Побочные эффекты

Синдром «красной шеи» или «красного человека»: прилив крови

к шее, лицу; боль и мышечный спазм в груди и спине;

зуд, крапивница, ↓ АД → транзиторная псевдоаллергическая

реакция − антигистамины перед введением.

Нефротоксичность  ванкомицин (5-40%), тейкопланин (1%).

Ототоксичность.

Гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз

Местно  тромбофлебит, болезненность, жжение в месте введения.

Редко: анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона

П: Резервные АБ;

только при тяж. инф. и неэффективности ср-в первого ряда. Условия: фармакокинетический мониторинг; аудиометрия;

определение уровня креатинина в плазме крови.

Внутрь; псевдомембранозный колит, вызванный Cl. difficile, и стафил. энтероколит.

П/показания:

Аллергическая реакция на гликопептиды

Беременность

Грудное вскармливание

Аминогликозиды

Бактерицидные АБ широкого спектра действия.

Резистентны: больш-во Гр+;

анаэробы, спирохеты, риккетсии.

Градация активности:

Амикацин³ > нетилмицин ² > сизомииин² > гентамицин² > тобрамицин² >стрептомицин¹ > неомицин¹ > канамицин¹ > мономицин¹

Плохо проникают ^ч/_з кл. стенку бактерий, ч/з цитоплазм. мембрану проникают путем кислород-зависимого транспорта (поэтому неэффективны в отнош. анаэробов).

П.: Амикацин – ср-во эмпир. терапии при ургентных состояниях (более 90% Гр+ и Гр- м/о чувствительны, маловариабепьная ф/к-ка)

Специф. терапия: чума, бруцеллез (С), туляремия (С, Г), туберкулез (С, К)

АБ/профилактика: деконтаминация кишечника (неомицин/канамицин + эритромицин)

В комбинации с БЛА - резервные средства при лихорадке с нейтропенией (по отношению к монотерапии ЦФ III, IV, фторхинолонам)

Нельзя: ВнеБ пневмонии, шигеллезы, сальмонеллезы, Staph инф.

Побочные эффекты

Нефротоксичность (8-26%): картина интерстициапьного нефрита. Мониторинг: КК, СКФ каждые 3 дня

Ототоксичность (10-25%): вестибулярные (стрептомицин и гентамицин) и кохлеарные расстройства (у детей до 1 года - глухонемота) необратимого характера.

Нервно-мышечный блок («курареподобное» действие, вплоть до остановки дыхания)

Редко: аллергические реакции (сыпь, лихорадка и др.), местные реакции (полиневриты, флебиты), синдром мапьабсорбции.

Макролиды и азитромицин

В основе 14-,16- или 15- членное (азалиды)

макроциклическое лактонное кольцо

Бактериостатические АБ широкого спектра

Высокая активн. в отнош. Гр+ и в/клеточных м/о

Наименее токсичные антибиотики + слабая иммуномодулирующая и противовосп. активность

Резистентны энтеробактерии, НГОБ

Побочные эффекты

Диспепсия (эритромицин → прокинетическое действие)

Гепатотоксичность (  активности трансаминаз, холеста-тический гепатит)  эритромицин, кларитромицин

Местные реакции: флебит, тромбофлебит

(вводить медленно в растворе!)

П.: Инф., вызван. чувствит. к ним м/о.

Линкозамиды - бактериостатические АБ узкого спектра

Гр+ кокки, неспорообразующие анаэробы, некоторые гемофильные палочки.

Слабо влияют на менингококки, гонококки.

Клиндамицин умеренно акт, в отн. токсоплазм, пневмоцист, P.falc.

Приобретенная устойчивость формируется медленно.

Формы для в/м, в/в и р.о. применения (F = 50%).

Распределение равномерное (кроме ликвора), включая костную ткань, бронхо-легочный секрет, желчь.

Проходят ч/з плаценту, секретируются в грудное молоко.

Побочные эффекты :

Аллергические реакции, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе);

псевдомембранозный колит (Cl. difficile) → нитроимидазолы (метронидазол), гликопептиды (ванкомицин), рифампицин; гепатотоксичность;

нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

При быстром в/в введении - нервно-мышечный блок с угнетением дыхания.

П.: Резервные АБ, длительность терапии 2-3 нед.

Хлорамфеникол

АБ широкого спектра действия − активен в отнош.:

Гр⁻и Гр+ аэробных и анаэробных м/о + риккетсий, но

не хламидий. Haemophilus infiuenzae, Neisseria meningitis и некоторые штаммы Bacteroides очень чувствительны → возможно бактерицидное действие.

Побочные эффекты:

1. Миелотоксичность (анемия, ретикулоцитопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) при [С]

выше 25 мг/л (77мкмоль/л)

2. Острый лекарственный гемолиз (дефицит ГЛ-6-фт-ДГ), негемолитическая анемия (дефицит уридиндифосфоглюкуроновой трансферазы) Железодефицитная анемия, гипотрофия, миодистрофия (ингибирование феррохелатаэы митохондрий).

3. «Серый коллапс» новорожденных, детей 2-3 мес при [С] > 50 мкг/мл (недостаточность аминоглюкуронилтрансферазы) - сердечно-сосудистый коллапс.

В связи с потенциальной токсичностью, бактериальной устойчивостью и наличием др. эффективных пр-тов

как системное ЛС в настоящее время не применяется.

П.: Резервный пр-т при лечении тяж. инф., вызван. риккетсиями (тиф, лихорадка Скалистых гор, для лечения детей до 8-ми лет, когда противопоказаны тетрациклины),

бактериальный менингит (гемофильный, менингококковый, пневмококковый) при невозможности применения ПЦ

П/показания: беременность, лактация, болезни печени, системы крови, дефицит ГЛ-6-фт-ДГ.

ОСОБЫЕ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ В ПЕДИАТРИИ.

У детей до 3-х лет применение только по жизненным показаниям.

Тетрациклины

АБ широкого спектра д-вия для р.о. применения. Бактериостатическое действие в отнош. многих Гр+ и Гр⁻

бактерий, включ. анаэробов, риккетсии, хламидий, микоплазм, некоторых простейших.

Резистентны: синегной. палочка, бактериоиды, протей.

Приобретенная чувствительность перекрестная

(искл. миноциклин), медленно индуцируемая.

Побочные эффекты

Местно-раздражающие свойства : боль в эпигастрии, тошнота, рвота, анорексия, диарея

В/м введение крайне болезненно; при в/в многократном и/или продолжительном введении  тромбофлебит

Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, стоматит, глоссит, эксфолиативный дерматит, редко –

ангионевротический отек, анафилаксия.

Перекрестная сенситизация для всего ряда.

Дозо-зависимая токсичность:

1. Гепатоксичность (жировая инфильтрация, лобулярный

некроз [4 г в/в сут]

2. Нефротоксичность (канальцевый ацидоз, протеинурия) 

искл. доксициклин.

3. Нарушение остеогенеза (депозиты в развивающихся

костях, дисплазия и дисколорация эмали зубов,

деформация, нарушение биомеханических свойств

трубчатых костей, задержка роста)

4. Вестибулярные реакции (доксициклин, миноциклин) 

35-70% пациентов: атаксия, нистагм, головокружение.

5. Фотосенситизация, несахарный диабет (демеклоциклин).

Суперинфекция: наиболее часто. выраженная супрессия резидентной микрофлоры, колонизация Pseudomonas, Proteus, Candida, стафилококков, клостридий, резистентных колиформных бактерий.

Комбинировать с противогрибковыми препаратами!

П.: Инф., вызван. Haemophilus influenzae, в/клеточ. м/о, риккетсиями; инф. заболевания: чума, холера, бруцеллез, лихорадка Ку, пятнистая лихорадка Скалистых гор, тифы, боррелиоз, иерсиниоз, бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, антиномикоз, малярия, трахома и др.

Оксазолидиноны (линезолид)

Обладает бактериостат. д-вием. F=100%

Активен в отнош. Гр+; высоко активен в отнош. S. aureus и коагулазонегативных стаф. (в т.ч. устойч. к оксациллину

и умеренно чувствит. к ванкомицину); активен в отнош. энтерококков (в т.ч. устойч. к ванкомицину).

Не обладает перекрёстной устойч. к АБ (уникальное место связывания на 23 S – р РНК 50 S – субъединицы рибосом.

П.: Стафилококковые (т.ч. вызван. MRSA) и

энтерококковые инф.

Стрептограмины (хинупристин-дальфопристин)

Эффективен в отнош. Гр+ кокков, в т.ч. МRSA (исключ. Enterococcus faecalis).

Длительный (до 10ч.) постантибиотический эффект.

Побочные эффекты: боль вместе введения и синдром артралгии-миалгии.

Применяют в/в.

П.: резервный препарат для лечения инф., если нет альтернативы применения др. ХС.

Арсенал антибиотиков: препараты 1^го ряда