Книги фарма / Семестр 6 / Лек21_ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ

Основные принципы х/терапии

паразитарных заболеваний

В мире  3 млрд. человек страдает паразит. забол.

Термин «Паразит» в общенауч. смысле распостраняется

на всех известных возбудителей заболеваний:

бактерии, грибы, простейшие и гельминты и др.

Этот термин за рубежом чаще используется

для обозначения простейших, вшей, клещей и гельминтов.

 Несмотря на то, что известен этиол. фактор заб-ния,

лечение является не простым.

Три основных мишени д-вия ХС:

1) уникальные ферменты, имеющиеся только у паразита

2) ферменты, имеющиеся у хозяина и паразита,

но жизненно важны только для паразита

3) общие биохим. процессы, различ-ся фармакол. чувствит.

Противоглист. (син. антигельминт.) ср-ва → ХС

для леч. заб-ний, выз-мых паразитич. червями и их личинками.

Такие гельминтозы как аскаридоз, энтеробиоз,

дракункулез, тениидозы были известны ещё

в глубокой древности. Об инвазии аскаридами и

цепнями упомин. в Папирусах Эберса (16 в. до н.э.)

Термины «Helminthos» и «Ascaridos» ввел

Гиппократ (460  377/356/г. до н.э.).

Гельминт. поражена > часть населения Земного шара.

Чаще всего встречаются аскаридоз и анкилостомидоз,

от которых страдают 30% и 25% мировой популяции.

В тропич. регионах поражены 70  90% населения

и часто больше, чем одним видом гельминтов.

Состояние зараженности хозяина гельминт. у нас

обозначают термином «инвазия», а не «инфекция»,

как в некоторых зарубеж. странах.

Дело в том, что гельминты, как правило,

не размнож. в орг-ме хозяина, а только развив-ся.

 Число взрослых особей в орг-ме хозяина не увелич-ся,

если не происх. новое заражение, и в зависим. от вида гельминта

может быть от нес-ких штук до десятков тысяч штук.

Известно ≈ 160 (250) видов глистов, паразит-щих у чел-ка

 В РБ регистрируется > 10 видов паразитов.

Черви патоген. для чел-ка классиф-ся на:

 круглых (нематоды) и  2 типа плоских:

цестоды (ленточные) и трематоды (сосальщики).

М-змы повреждающего д-вия гельминтов

─ механич. поврежден.

─ токсич. д-вие

─ аллерген. д-вие

─ кровопотеря

─ использ-ние питательн. материала

─ использ-ние для своего питания тканей хозяина

─ индуцирование опухолей

В рез-те развивается гельминтоз  забол-ние чел-ка,

характер-ся астенизац., истощен., ↓ работоспособн., утомляемостью, ↓ устойч-ти к инф-ям и др. забол-ниям.

─ Принципы борьбы с гельминтозами К.И. Скрябин

 Дегельминтизация  комплекс мер-тий, направлен.

на излеч. б-ных.

Проводят дегельминтизацию с помощью фармакол. ср-в.

 Девастация (лат. devastare  разорять, опустошать)

комплекс мер-тий, направлен. на полное уничтож.

гельминт. на всех стадиях их жизнен. цикла.

Основное значение для пров-ния девастации имеют

фармакол. ср-ва, но используются также и биологические и физические методы и средства.

Химиотерапия глистных инвазий

П/глистн. пр-ты используются для уничтож. или

сокращения числа гельминтов, паразит-щих

в кишеч. тракте или тканях орг-ма.

Антигельминт. пр-ты являются древнейш. ХС.

Еще в 1-ом в. н.э. знаменит. врач Цельс рекоменд.

для изгнания глистов у чел-ка

кору гранатника и сантониновый отвар.

В настоящее время введены в клинику новые

эффективн., сравнит. безопасные синтетич. пр-ты.

Однако, цистицеркоз, эхинококкоз, трихинеллез,

филяриатозы  примеры инвазий тканевыми формами,

которые лишь частично реагируют на ЛП.

Единой общепризнан. классиф-ции п/глист. ср-в нет.

Классиф-ют их с учетом спектра д-вия и

локализации гельминтов, по хим. структуре и т.д.

Требования к идеальн. п/глист. ср-ву

1. Широкий спектр д-вия

2. Однократный прием ─ максимум эффекта

3. Желательно наличие послабляющ. д-вия

4. Отсутст. резорбтивн. д-вия (при кишеч. гельминтозах)

5. Хорошие органолептич. св-ва

6. Должно быть не дорогим

7. Не должно обладать токсич. св-ми

→ Мишенями п/глист. ср-в явл-ся общие для хозяина и

гельминта биохим. процессы, кот. различ-ся по чувствит. к ЛП.

Мишен. х/терапевтич. возд-вия:

а) микротрубочки  важная часть цитоскелета и

митотического веретена состоят из  и  -тубулиновых

белковых субъединиц (бензимидазолы)

б) нервная синаптическая передача

(левамизол, пиперазин, пирантел, ивермектин).

Установленные мех-мы д-вия п/глист. ср-в.

1. ↓ микротубулярной полимер-ции путем

связывания -тубулина  бензимидазолы.

2. Нарушение нервной синаптической передачи:

2.1) Левамизол, пирантел, бефениум   Н-хр → сокращение мускулатуры червей.

2.2). Пиперазин  ГАМК-рецепторы →

периферич. паралич у нематод.

Ивермектин  непрямое ГАМК-потенц-щее

д-вие на интернейроны вентрального нервного ствола

и мотонейроны нематод (связывается с Cl-каналами),

вызывая их иммобилизацию.

Больш-во п/глист. ср-в специфич. по отнош-ю к определен. паразитам, некоторые из них токсичны → до начала

леч-я необходимо индентиф-ть возбудителя заб-ния.

Обычно обнаруж. самих паразитов, яйца или личинки

в фекалиях, моче, крови, мокроте или тканях хозяина.

Мех-зм избирательной токсичности

Мотонейроны беспозвоноч. немиелизированные →

более восприимчивы к повреждению мембран,

чем миелизированные мотонейроны позвоночных.

Гельминты: Н-хр (возбуж-щие) и ГАМК  рец-ры (тормоз.) расположены: в нервно-мыш. синапсе +

в центр-ном и вентр-ном нервном стволе.

Человек: Н-хр  в основном только в нервно-мыш. синапсах;

ГАМК  рецепторы в ЦНС, защищенной ГЭБ.

Противонематозные средства

Ф/к-ка:

Мебендазол

Карбендацим Плохо всасыв. в ЖКТ

Пирантел

---------------------------------------------------------------

Албендазол

Тиабендазол Быстро всасыв. в ЖКТ, Левамизол метабол. в печени,

Пиперазин выводятся с мочой

Ивермектин

Диэтилкарбамазин

выводится с фекалиями

П.э.: аллергич. р-ции (албендазол, тиабендазол)

─ диспепсич.расстр-ва

─ гол. боль, головокруж., слабость, сонливость

редко: лихорадка, лейкопения, сыпь,

П/цестодозные и п/трематодозные ср-ва

Празиквантел

Ф/к-ка: Быстро всасыв. в ЖКТ

F = 80%, Т_1/2 = 0,8  1,5ч

Проникает в СМЖ →14  20%

Вывод. с мочой 60  80%

с желчью 15  35%

П.э: редко  лихорадка, сыпь, эозинофилия

─ тошнота, боли в животе

─ гол.боль, головокруж.

Никлозамид

Ф/к-ка: Очень плохо всасыв. в ЖКТ

П.э.: Тошнота, боли в животе, зуд

Основные пр-ты, примен. при гельминтозах

♦НЕМАТОДОЗЫ

Аскаридоз: Мебендазол, Левамизол, Пиперазин, Пирантел

Энтеробиоз: Мебендазол, Пиперазин, Пирантел

Трихуроз: Мебендазол

Анкилостомидоз: Мебендазол, Пирантел

Стронгилоидоз: Тиабендазол, Албендазол, Ивермектин

♦ЦЕСТОДОЗЫ

Празиквантел

Никлозамид

♦ТРЕМАТОДОЗЫ

Празиквантел

Леч. тениоза никлозамидом небезопасно:

из разруш. зрелых члеников высвобожд. яйца,

а из них выходят личинки → цистицеркоз.

Цистицеркоз: Албендазол

Эхинококкоз: хир. леч-ние, Албендазол

П/малярийные ср-ва

Mal/aria  дурной воздух (итальян), упомин. 1560 г.

Определение: заболев., хар-ся приступами лихорадки,

увелич. селезенки и печени, анемией и рецидивами.

Клин. картину описал впервые Гиппократ (400 лет до н.э.)

 Виды плазмодия: P.v; o; m; f

Вехи х/тер. малярии

 1633г.  экстр. хинина (завезен в Евр. из Юж. Амер.)

1820г.  в чистом виде

 1880г.  идентификация плазмодия (Лаверан)

 1894г.  спорозоиты  последнее звено в жизн.цикле

(Мансон, Росс)

 1930г.  Мепакрин → широко используется с 1942г.

 1945г.  Хлорохин

 Позже все др. пр-ты

Принципы использования п/малярийных ср-в

1. Личная х/проф-ка:

ср-ва вл. на пре- и эритроцит. формы Р.

2. Лечение:

ср-ва, вл. на эритроцитарные формы Р.

3. Проф-ка рецидивов (радикальное лечение):

ср-ва, вл. на пара- эритроцитарные формы Р.

4. Общественная х/проф-ка:

ср-ва, вл. на гамонты

Спектр и мех-зм д-вия п/малярийных средств

Хлорохин: 4  аминохинолин

гематошизонтоцидное д-вие

→P.v., Р.o., Р.m. и чувств. P.f

гамонтотропное → P.v., o., m. но Не Р.f.

(умеренная эффективность)

→ Мех-зм д-вия:

1)↓ ферментативный синтез ДНК и РНК

2) комплекс с ДНК →↓ реплик. и транскрипции РНК

3) накопление в вакуолях →↓рН →↓ гемполимеразы

→↓ спобн. метабол. и утилизир. Эр.Нв

4) Наруш. обмена Фл-дов

→ Мех-зм избирательной токсичности:

[С] пр-та → в N Эр. > в 10-20раз, чем в плазме

→ в поражен. Эр > в 25раз

Примахин  8  аминохинолин

гистошизонтоцидное д-вие → параэритр. P.v., o.

гамонтоцидное → P.v., o.

→ Мех-зм д-вия: изучен недостаточно

[С] основн. метабол. > в 10 р., чем [С] исходного пр-та

хинолинхинолоновые метаболиты → оксиданты

Хинин:

гематошизонтоцидное д-вие

→ P.v., o., m.,f.

гаметоцидное → P.v., o., < эффектив. Р. f .

→Мех-зм д-вия: Не ясен.

─ подавляет многие фермент. системы

─ комплекс с ДНК →↓ раскручив.ДНК, транскр., синтез белка

Мефлохин  4-хинолинметанол

гематошизонтоцидное д-вие → P.v., Р.f.

→Мех-зм д-вия: Не известен

Пириметамин → P.f. (в комбинации с сульфадоксином)

Мех-зм д-вия:

↓ дигидрофолатредуктазы

Прогуанил < эффективен, чем пириметамин

Мех-зм д-вия:

↓ дигидрофолатредуктазы

Доксициклин:

─ х/проф-ка при резистент. к мефлохину и хлорохину

─ альтернатива Мефлохину и Маларону при леч. f  малярии

Применение п/малярийных средств

1. Личная х/проф-ка:

─ хлорохин; мефлохин;

─ хлорохин + прогуанил;

─ хлорохин + примахин;

─ пириметамин;

─ доксициклин;

2. Лечение:

─ хлорохин; если

→ хлорохинрезист. Р.f, или

→ возбудитель неизвестен, или

→ mixt – малярия:

─ мефлохин, хинин, хинин + доксициклин,

пириметами + сульфадоксин, пириметамин + дапсон

3. Радикальное лечение

─ примахин

4. Общественная х/проф-ка

─ примахин

→ ЛЕЧЕНИЕ МАЛЯРИИ

Вид возбудителя неизвестен, или mixt-малярия

↓

Начинают лечить как f-малярию

 f-малярия(злокачеств., тропическая)  внутрь:

Хинин, Мефлохин, Малорон (прогуанил + атоваквон)

или Риамет (артеметер + лумефантрин)

 в тяж. случ.→ в/в: хинин, артесунат; в/м: артеметер;

возможно: Фансидар (пириметамин + сульфадоксин),

При резистентности – Доксициклин

 Доброкачественная малярия

•Хлорохин + Примахин

Ср-ва для лечения:

а) Чесотки

→ Перметрин

→ Малатион

→ Бензилбензоат

→ Nа тиосульфат

→ Ивермектин + местн. действ. пр-т

б) Педикулеза и фтириоза

→ Малатион (гол., лобк.)

→ Фенотрин (гол., лобк.)

→ Перметрин (гол.)

→ Борная кислота (гол.)

Перметрин:

↓ вшей, блох, гнид, клещей и др. экзопаразитов

Мех-зм д-вия: нарушение ионной проницаемости

ч/з Na-каналы →↓ процессов реполяризации (поляризации)

мембран нервных клеток

Применение:

~ Чесотка  5% крем → на 8-12ч, затем смывают.

 При необходимости → ч/з 14 дней

~ Педикулез  1% крем, 1% крем-ополаскиватель

апплицируется на 10' (40') → смывают водой с мылом или шампунем: при обнаруж. живых вшей обработку повторяют

ч/з 7 дней (голову не моют и не вытирают) → ч/з 2-3 недели

─ Избегать попадания на слизистые оболочки глаз, носа,

ротовой полости, мочеполовых орг. (промыть Н₂О)

П.э. Преходящее жжение, покалывание

П.п. чувст., до 2 лет, зуд

Малатион  ФОС

─ В [С] 0,5% ↓ как вшей, так и гнид, чесоточного клеща.

→ М-зм. д-вия:

Легко проходит хитиновый покров →[С]→↓Ахэ

─ 0,5% лосьон; 1% шампунь

~ Шампунь наносят на влажные волосы, слегка втирают,

ч/з 3' промывают водой

~ Лосьон  1 аппликация (30мл) на волосы и кожу на 8-12 →

мытье головы.

Абсорбируется ≈ 8%

♦ Системный эффект: 1-2 аппликац. → риск очень низкий,

однако: повторно с интервал. < 1 нед. или > чем

3 аппликац. в неделю → ^↑↑↑

 Не рекомендуется беременным, кормящим матерям, младенцам.

При необходимости процедуру повторяют ч/з 7 дней

П.п. Гиперчувствительность

Фенотрин  0,5% шампунь

М-зм д-вия  См. Перметрин

♦ Наносят на влажные волосы → ч/з 5' повторяют → тщательно промывают; ч/з 24 ч. процедуру повторяют

─ Избегать пападания на слизист.

Процедуру проводят в резин. перчатках

П.п. Детям до 2,5 лет,  чувств.

Бензилбензоат. Выз-ет гибель личинок и взрослых особей,

не действует на яйца.

─ Проникает в верхн. слой эпидермиса, не всасывается.

 Мазь 10%, 20%; эмульсия 20%  (детям до 5 лет разводят кипяченой Н₂О 1:1)

─ Избегать попадания на слизистые

→ душ → Втирают в кожу (исключ.: гол, лицо, шея) ч/з 2 дня процедуру повторяют → на следующий день душ.

П.п. Беременность. Кормление грудью.

Na тиосульфат

М-зм д-вия  В кислой среде распадается с образованием серы

и сернистого ангидрида → повреждение клеща.

─ Втирают 60% р-р в кожу туловища и конечностей → после высыхания смачивают 6% р-р HCL

П.п. нет

Борная к-та  5% мазь

─ Наносят 10-25 г на волосистую часть головы →

ч/з 30' смывают ' Абсорбируется ч/з поврежденную кожу, слизистые. Токсична.

М-зм д-вия  Коагулирует белки.

П.п.  чувств., наруш. ф-ции почек, детям до 1 г.

Хиниофон Всасыв. в ЖКТ 10-15% → [С]

в киш-ке → амебоцидное д-вие.

─М-зм действия:

Галогенизация фермент. в митохондриях амеб

→↓окислительн. фосфорил

↓ Fe содержащ. ферментов→↓ дых.

П.э.  типичен понос. Возможен неврит зрительного нерва.

Эметина гидрохлорид  алколоид корня ипекакуаны

↓ подвижные формы паразитов, не действ. на цисты → снимает острые проявления амебн. дизентер., но не предотвр. рецидивов. Хор. всасыв. (сильно раздраж. ЖКТ → нередко рвота), → в/м.

Много накаплив. в печ., < в легких и стенке кишечника,

ч/з ГЭБ практич. не проникает. Отсюда и эффективность

(при амебиазе различной локализации).

Выделяется почками длительно → кумуляция.

Применяют, если метронидазол неэффектив. или П.п

П.э. боли в мышцах, сердечная слабость, полиневриты, тошнота, рвота, головные боли, нарушения функции почек и печени.

Дилоксанид → прямое амебоцидное д-вие.

Намного активнее эметина гидрохлорида

→ М-зм д-вия  не ясен.

Применение  в виде монотерапии действенен при

бессимптомном выделении цист.

Мепакрин Ф/ к-ка. Быстро всасыв. из ЖКТ. Хорошо распредел.,

накапливаясь в печени, легких, селезенке надпочеч.

В СМЖ 1-5% от [С] в крови.

< в мозге, сердце, мышцах, грудн. мол.

→ М-зм д-вия  точно неизвестен. Предполагается, что вклинив,

между вумя цепочками ДНК, ↓

её транскрипцию и образов. РНК.

Стибоглюконат Na  пр-т выбора

 в/м → болезненно, при больших объёмах в/в

М-зм д-вия  точно не известен.

Нарушает энергетич. обмен у амастигот лейшманий,

↓гликолиз и обмен жирных к-т в орг-ме (гликосомах).

Уменьшается выработка АТФ и ГТФ.

 20 дней при кожной форме и 30 дней при висцер.

П.э. со стороны ЖКТ, лихорадка, сыпь.

Пентамидин (при устойчивом висцер лейшманиозе)

М-зм д-вия  окончательно не выяснен.

Встраивается в ДНК, РНК, →↓биосинтез ДНК, РНК, белков,

ф-липидов.

Вызыв. серьезные П.э.: ↓ АД, потеря сознания, гипогликемия, лейкопения, почечная недостат., наруш. ритма и др.

Атоваквон  аналог убихинона с пневмоцистной активностью

→ Мех-зм д-вия: полностью не объяснен

 Мишень → цитохромы b и c₁- комплекс (комплекс III) →

→блокада электронного транспорта в цепи убихинона →

может быть ↓ нуклеиновых кислот, ↓ синтеза АТФ

П. э. Сыпь, лихорадка, р-ва ЖКТ, гол. боль,

бессонница, ↑амилазы, ↓Na, анемия.

15